HINOLONI: DARBĪBAS MEHĀNISMS UN KLASIFIKĀCIJA - MEDICĪNA - 2025

The hinoloniem ir grupa no sintētiskās farmaceitisku līdzekļu ar bakteriostatisku un baktericīda plaši lieto infekciju ārstēšanai gan cilvēkiem un veterinārijā. Tās ir zāles, kas pilnībā sintezētas laboratorijā.

Tas atšķir to no klasiskajām antibiotikām kā penicilīns, kurā visu molekulu (penicilīnu) vai lielu tās daļu (daļēji sintētiskos penicilīnus) ražo dzīva būtne (penicilīna gadījumā - sēnīte). Hinoloni tiek izmantoti kopš 60. gadiem, un tie ir attīstījušies gadu desmitos.

Šīs evolūcijas ietvaros ir ieviestas izmaiņas tā molekulārajā struktūrā, palielinot tās efektivitāti, palielinot to potenci un paplašinot darbības spektru.

Hinoloni ir sadalīti vairākās “paaudzēs”, un katra no tām atšķiras no iepriekšējās ar smalkām struktūras izmaiņām, bet ļoti ietekmē klīnisko pielietojumu.

Darbības mehānisms

Hinoloni izdara baktericīdu iedarbību, traucējot DNS dublēšanos baktēriju šūnās.

Lai baktērijas būtu dzīvotspējīgas, ir nepieciešama pastāvīga DNS dublēšanās, lai baktērijas varētu replicēties. Tāpat ir svarīgi, lai DNS dzīslas gandrīz pastāvīgi atdalītos, lai varētu RNS transkripciju un līdz ar to dažādu savienojumu, kas nepieciešami baktērijas dzīvībai, sintēzi.

Atšķirībā no augstāku organismu eikariotu šūnām, kur DNS attīstās retāk, baktēriju šūnās tas ir process, kas notiek pastāvīgi; tāpēc, iejaucoties procesu regulējošos mehānismos, ir iespējams izbeigt šūnu dzīvotspēju.

Lai to panāktu, hinoloni mijiedarbojas ar diviem DNS replikācijas pamata enzīmiem: topoizomerāzi II un topoizomerāzi IV.

Topoizomerāzes II kavēšana

DNS replikācijas procesa laikā tās dubultās spirāles struktūra izzūd segmentos. Tas izraisa "superkoku" veidošanos ārpus zonas, kur molekula ir atdalīta.

Normāla II topoizomerāzes darbība ir "sagriezta" abas DNS šķipsnas vietā, kur veidojas pozitīvā superpole, savukārt, ieviešot DNS segmentus ar negatīvu superpoļu, lai mazinātu stresu molekulārajā ķēdē un palīdzētu tai saglabāt savu topoloģiju. normāli.

Vietā, kur tiek ievadītas šķipsnas ar negatīviem līkločiem, darbojas līze, kas spēj savienot abus grieztās ķēdes galus caur ATP atkarīgu mehānismu.

Tieši šajā procesa daļā hinoloni iedarbojas uz savu mehānismu. Hinolons atrodas starp DNS un topoizomerāzes II ligāzes domēnu, izveidojot molekulāras saites ar abām struktūrām, kas burtiski "bloķē" enzīmu, novēršot DNS atkārtotu pievienošanos.

DNS šķiedru sadrumstalotība

Šādi rīkojoties, DNS virkne - kurai šūnai jābūt nepārtrauktai, lai tā būtu dzīvotspējīga - sāk fragmentēties, padarot šūnas replikāciju, DNS transkripciju un savienojumu sintēzi šūnā neiespējamu, kas galu galā noved pie viņu lizēšanas (iznīcināšanas).

Saistīšanās ar topoizomerāzi II ir galvenais hinolonu darbības mehānisms pret gramnegatīvām baktērijām.

Tomēr ķīmisko modifikāciju ieviešana pēdējās šo zāļu paaudzēs ļāva attīstīties molekulām ar aktivitāti pret grampozitīvām baktērijām, lai gan šajos gadījumos darbības mehānisms ir balstīts uz topoizomerāzes IV kavēšanu.

Topoizomerāzes IV kavēšana

Tāpat kā topoizomerāze II, arī topoizomerāze IV spēj atdalīt un sagriezt DNS dubulto spirāli, taču šajā gadījumā netiek ieviesti negatīvi ievainoti segmenti.

Topoizomerāze IV ir vitāli svarīga baktērijās, kas negatīvi ietekmē šūnu dublēšanos, jo "meitas baktēriju" DNS paliek piesaistītas "mātes baktērijām", jo topoizomerāzes IV funkcija ir atdalīt abus virzienus precīzi noteiktā vietā, lai ļautu ka abām šūnām (vecākiem un meitai) ir divas tieši vienādas DNS kopijas.

No otras puses, topoizomerāze IV palīdz arī novērst supergodi, ko izraisa DNS šķiedru atdalīšana, kaut arī neieviešot virknes ar negatīvu pagriezienu.

Iejaucoties šī fermenta darbībā, hinoloni ne tikai kavē baktēriju dublēšanos, bet arī noved pie baktēriju nāves, kurās uzkrājas ilga nefunkcionālā DNS virkne, padarot to neiespējamu tā dzīvībai svarīgo procesu izpildē.

Tas ir īpaši noderīgi pret grampozitīvām baktērijām; Līdz ar to ir veikts intensīvs darbs, lai izstrādātu molekulu, kas varētu traucēt šī enzīma darbību - kaut ko tādu, kas tika sasniegts trešās un ceturtās paaudzes hinolonos.

Hinolonu klasifikācija

Hinoloni ir sadalīti divās lielās grupās: nefluorēti hinoloni un flurohinoloni.

Pirmo grupu sauc arī par pirmās paaudzes hinoloniem, un tai ir ķīmiska struktūra, kas saistīta ar nalidiksīnskābi, kas ir šīs klases tipa molekula. No visiem hinoloniem šie ir tie, kuriem ir visierobežotākais darbības spektrs. Mūsdienās tos reti izraksta.

Otrajā grupā ietilpst visi hinoloni, kuriem ir fluora atoms hinolīna gredzena 6. vai 7. pozīcijā. Atbilstoši to attīstībai tie tiek klasificēti otrās, trešās un ceturtās paaudzes hinolonos.

Otrās paaudzes hinoloniem ir plašāks spektrs nekā pirmās paaudzes hinoloniem, bet tie joprojām attiecas tikai uz gramnegatīvām baktērijām.

No savas puses trešās un ceturtās paaudzes hinoloni tika izstrādāti tā, lai tie arī ietekmētu grampozitīvos mikrobus, tāpēc tiem ir plašāks spektrs nekā viņu priekšgājējiem.

Šeit ir saraksts ar hinoloniem, kas pieder katrai no grupām. Saraksta augšdaļā ir katras klases tipiskās antibiotikas, tas ir, vislabāk zināmās, lietotās un izrakstītās. Pārējās pozīcijās tiek nosauktas mazāk zināmās grupas molekulas.

Pirmās paaudzes hinoloni

- Nalidikskābe.

- oksolīnskābe.

- Pipemidīnskābe.

- Kinoksacīns.

Pirmās paaudzes hinoloni pašlaik tiek izmantoti tikai kā urīna antiseptiķi, jo to koncentrācija serumā nesasniedz baktericīdu līmeni; tāpēc tām ir liela nozīme urīnceļu infekciju profilaksē, īpaši, ja tai jāveic instrumentācijas procedūras.

Otrās paaudzes hinoloni

- ciprofloksacīns (iespējams, visplašāk izmantotais hinolons, īpaši urīnceļu infekciju ārstēšanā).

- Ofloksacīns.

Ciprofloksacīns un oflaksīns ir divi galvenie otrās paaudzes hinolonu pārstāvji, kuriem ir baktericīda iedarbība gan urīnceļos, gan sistēmiskajā jomā.

Lomefloksacīns, norfloksacīns, pefloksacīns un rufloksacīns arī ietilpst šajā grupā, kaut arī tos lieto retāk, jo to darbība galvenokārt aprobežojas ar urīnceļiem.

Papildus aktivitātei pret gramnegatīvām baktērijām, otrās paaudzes hinoloni ietekmē arī dažus Enterobacteriaceae, Stafilokokus un zināmā mērā Pseudomonas aeruginosa.

Trešās paaudzes hinoloni

- Levofloksacīns (zināms, ka tas ir viens no pirmajiem hinoloniem, kam ir iedarbība pret streptokokiem un formāli norādīts elpceļu infekcijās).

- balofloksacīns.

- Temafloksacīns.

- paksufloksacīns.

Šajā antibiotiku grupā priekšroka tika dota aktivitātei pret grampozitīviem, nedaudz upurējot aktivitāti pret gramnegatīviem.

Ceturtās paaudzes hinoloni

Šīs grupas tipiskā antibiotika ir moksifloksacīns, kas tika izstrādāts ar mērķi vienā medikamentā apvienot pirmās un otrās paaudzes fluorhinolonu klasisko anti-gramnegatīvo aktivitāti ar trešās paaudzes anti-gram-pozitīvo aktivitāti.

Kopā ar moksifloksacīnu šīs grupas ietvaros tika izstrādāts gatifloksacīns, klinafloksacīns un prulifloksacīns; Tās visas ir plaša spektra antibiotikas ar sistēmisku aktivitāti pret gramnegatīviem, grampozitīviem (streptokokiem, stafilokokiem), netipiskām baktērijām (hlamīdijām, mikoplazmām) un pat pret P. aeruginosa.

Atsauces

1. Hūpers, DC (1995). Hinolonu darbības režīms. Narkotikas, 49 (2), 10–15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluorhinolonu antibakteriālie līdzekļi: SAR, darbības mehānisms, rezistence un klīniskie aspekti. Medicīnisko pētījumu pārskati, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Hinolonu darbības mehānisms pret Escherichia coli DNS girāzi. Antimikrobiālie līdzekļi un ķīmijterapija, 37 (4), 839-845.
4. Kings, DE, Malone, R., un Lilley, SH (2000). Jauna klasifikācija un atjaunināšana attiecībā uz hinolonu grupas antibiotikām. Amerikas ģimenes ārsts, 61 (9), 2741–2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Fluorhinolonu klasifikācija un struktūras un aktivitātes attiecības. Narkotikas, 49 (2), 16–28.
6. Andriole, VT (2005). Kinoloni: pagātne, tagadne un nākotne. Klīniskās infekcijas slimības, 41 (2. papildinājums), S113 – S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Jaunu de-fluoro (6) hinolonu antibakteriālais spektrs, BMS-284756. Antimikrobiālie līdzekļi un ķīmijterapija, 44 (12), 3351-3356.