Par nitrofurāni ir ķīmiskie savienojumi ar pretmikrobu sintētisko plašu spektru. Tos bieži izmanto, lai kontrolētu baktēriju infekcijas dzīvniekiem, kurus audzē komerciālu interešu labā.
Pašlaik to lietošana tiek stingri kontrolēta, jo ir pierādīts, ka tie ir potenciāli kancerogēni un mutagēni attiecībā uz DNS cilvēka šūnās.
Nitrofurāla antibakteriāla savienojuma ķīmiskā skeleta grafiskā diagramma (Avots: Vaccinationist via Wikimedia Commons)
Tā kā profilaktiska un terapeitiska ārstēšana dzīvniekiem, kas audzēti pārtikas ražošanai un gaļas patēriņam, ir pat aizliegta. Eiropas Savienība kontrolē un pārbauda uz nitrofurānu balstītu antibiotiku klātbūtni gaļā, zivīs, garnelēs, pienā un olās.
Pirmie ziņojumi par nitrofurānu un to atvasinājumu antibakteriālo iedarbību meklējami 1940. gados. Tas bija 1944. gadā, kad, pateicoties to antibakteriālajai iedarbībai, tos sāka intensīvi izmantot ziepju, lokālo līdzekļu, dezodorantu, antiseptiķu sagatavošanā. utt.
Lai gan ir daudz rakstītas literatūras par nitrofurāniem un to atvasinājumiem, par šo savienojumu darbības mehānismu ir maz zināms, kaut arī ir pierādīts, ka nitrofurānu metabolīti ir toksiskāki nekā paši oriģinālie savienojumi. .
Nitrofurānu raksturojums
Šos savienojumus raksturo heterociklisks gredzens, kas sastāv no četriem oglekļa atomiem un viena skābekļa; aizvietotāji ir azometīna grupa (-CH = N-), kas piestiprināta pie oglekļa 2, un nitro grupa (NO2), kas ir pievienota pie 5. oglekļa.
Dodds un Stillmanls 1944. gadā, pārbaudot 42 furāna atvasinājumus, atklāja, ka nitrofurazons (pirmais nitrofurāns) kā sānu ķēdi satur azometīna grupu (-CH = N-), šis savienojums izrādījās ļoti efektīvs kā pretmikrobu ķīmiska viela, ja to lieto aktuāls.
Turklāt Dodds un Stillmanls apgalvoja, ka dabā nav atrasts neviens no nitrofurāna savienojumiem. Mūsdienās tas joprojām notiek, visi nitrofurāni tiek sintezēti laboratorijā.
Nitrofurāni sākotnēji tika definēti kā ķīmijterapijas savienojumi, jo tie kontrolēja baktēriju infekcijas un acīmredzami "nekaitēja" pacientam, kurš tos ieņēma.
Laikā no 1944. līdz 1960. gadam tika sintezēti un pētīti vairāk nekā 450 savienojumi, kas līdzīgi nitrofurazonam, lai noteiktu to pretmikrobu īpašības, taču pašlaik komerciāli tos izmanto tikai seši:
- nitrofurazons
- Nifuroksīms
- guanofuracīna hidrohlorīds
- nitrofurantoīns
- Furazolidons
- Panazona
Lielākā daļa šo savienojumu slikti šķīst ūdenī, un daži šķīst tikai skābos šķīdumos, veidojot sāļus. Tomēr tie visi viegli šķīst polietilēnglikolos un dimetilformamīdā.
Darbības mehānismi
Pašlaik nav labi izprotams, kā nitrofurāni darbojas organismos, lai gan ir ierosināts, ka to darbības mehānisms ir saistīts ar nitrofurāna gredzena sadalīšanos.
Tas sadalās un atdalās ārstējamo personu iekšienē. Sazarotās nitro grupas pārvietojas pa asinsriti un ar kovalento saišu palīdzību iestrādājas baktēriju, sēnīšu un citu patogēnu audos un šūnu sienās.
Turklāt, tā kā šie savienojumi organismā ātri tiek metabolizēti pēc norīšanas, tie veido metabolītus, kas saistās ar audu olbaltumvielām un rada nestabilitāti un vājumu pacienta iekšējo audu struktūrā un patogēnā.
Pretsēnīšu savienojuma nifuratela ķīmiskā skeleta grafiskā diagramma (Avots: Vaccinationist Via Wkimedia Commons)
Nitrofurānu savienojumi un dažādi atvasinājumi uzrāda mainīgu efektivitāti katrā baktēriju, vienšūņu un sēnīšu sugās. Tomēr zemā koncentrācijā vairums nitrofurānu darbojas kā bakteriostatiski savienojumi.
Neskatoties uz bakteriostatisko iedarbību, savienojumus lietojot nedaudz augstākās koncentrācijās, tie kļūst baktericīdi. Daži no tiem ir pat baktericīdi minimālā inhibējošā koncentrācijā.
Nitrofurāniem ir spēja atlikušajā veidā pāriet uz sekundārajām sugām, kas tika pierādīts ar šādu eksperimentu:
Cūkas gaļu apstrādāja ar ar oglekļa 14 (C14) marķētiem nitrofurāniem. Pēc tam žurku grupa tika barota ar šādu gaļu, un pēc tam tika atklāts, ka apmēram 41% no kopējā nitrofurānu daudzuma, kas marķēts un ievadīts gaļai, bija žurku iekšpusē.
Klasifikācija
Nitrofurānus parasti klasificē divās klasēs: A un B klasē.
A klase satur vienkāršākus nitrofurānus, ko pārstāv tā saucamā "formula I", kur R grupas ir alkil-, acil-, hidroksialkil- vai karboksilgrupas, kopā ar esteriem un noteiktiem atvasinājumiem.
Daži A klases vai "I formulas" savienojumi ir: nitrofuraldehīdi un to diacetāti, metilnitrofurilketons, nitrosilvāns (5-nitro-2-metilfurāns), nitrofurfurilspirts un tā esteri un citi savienojumi ar līdzīgu struktūru.
B klasē ir grupēti parasto karbonilu atvasinājumi, piemēram, semikarbazons, oksīms un sarežģītāki analogi, kas līdz šim ir sagatavoti laboratorijās. Šos savienojumus sauc par "formulu II".
Abām klasēm ir izteikta pretmikrobu aktivitāte in vitro, bet dažiem B klases pārstāvjiem ir labāka in vivo aktivitāte nekā jebkuram no A klases savienojumiem.
Nitrofurāna metabolīti
Nitrofurānu farmakoloģisko izmantošanu ir aizliegusi Eiropas Savienība, jo, neraugoties uz faktu, ka nitrofurāni un to atvasinājumi tiek ātri asimilēti ar pacientu metabolismu, tie rada virkni stabilu metabolītu, kas saistās ar audiem un ir potenciāli toksisks.
Šie metabolīti ir viegli izdalāmi nitrofurānu šķīdības dēļ skābā pH.
Tādējādi skābes hidrolīze, kas notiek dzīvnieku un pacientu, kas ārstēti ar nitrofurāniem, kuņģī, rada daudzus reaktīvus metabolītus, kas spēj kovalenti saistīties ar audu makromolekulām, piemēram, olbaltumvielām, lipīdiem.
Visiem produktīvajiem dzīvniekiem šiem metabolītiem ir ļoti ilgs pussabrukšanas periods. Kad tie tiek patērēti kā pārtika, šie metabolīti var izdalīties vai, ja tas nav iespējams, to sānu ķēdes.
Pašlaik tiek veikti stingri testi dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktiem ar augstas efektivitātes šķidruma hromatogrāfiju (nosaukums atvasināts no angļu valodas High Performance Liquid Chromatography), lai noteiktu vismaz 5 nitrofurānu un to atvasinājumu metabolītus:
- 3-amino-2-oksazolidinons
- 3-amino-5-metilmorfolino-2-oksazolidinons
- 1-aminohidantoīns
- Semikarbazīds
- 3,5-dinitrosalicilskābes hidrazīds
Visi šie savienojumi, kas izdalās kā nitrofurāna ķīmisko reaģentu metabolīti, ir potenciāli kancerogēni un mutagēni DNS. Turklāt šie savienojumi skābes hidrolīzes laikā var atbrīvot paši savus metabolītus.
Tas nozīmē, ka katrs savienojums ir potenciāli toksisks metabolīts indivīdam pēc skābes hidrolīzes kuņģī.
Atsauces
- Kūpers, KM un Kenedijs, ĢD (2005). Nitrofurāna antibiotiku metabolīti, kas konstatēti cūku tīklenes koncentrācijās uz miljonu daļu - jauna matrica nitrofurāna ļaunprātīgas izmantošanas pastiprinātai uzraudzībai. Analītiķis, 130 (4), 466–468.
- EFSA ekspertu grupa piesārņojuma jautājumos pārtikas apritē (CONTAM). (2015). Zinātniskais atzinums par nitrofurāniem un to metabolītiem pārtikā. EFSA Vēstnesis, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (Red.). (2012). Antibakteriālo līdzekļu darbības mehānisms. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Nitrofurāni, sintētisko antibiotiku grupa, ar jaunu darbības veidu: noteiktu Messenger MNS klašu diskriminācija. Nacionālās zinātņu akadēmijas raksti, 73 (10), 3386-3390.
- Makkalla, DR (1979). Nitrofurāni. Antibakteriālo līdzekļu darbības mehānismā (176.-213. Lpp.). Springers, Berlīne, Heidelberga.
- Miura, K., & Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofurāni. Progress medicīnas ķīmijā (5. sēj., 320-381. Lpp.). Elsevier.
- Olive, PL un Makkalla, DR (1975). Zīdītāju šūnu DNS bojājumi ar nitrofurāniem. Vēža izpēte, 35 (3), 781–784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Nitrofurānu metabolisma sadalīšanās. Journal of Medicinal Chemistry, 2 (5), 563–584.
- Vass, M., Hruska, K., & Franek, M. (2008). Nitrofurāna antibiotikas: pieteikuma, aizlieguma un atlikuma analīzes pārskats. Veterinaryni zāles, 53 (9), 469-500.