ERITROPOETĪNS (EPO): RAKSTURLIELUMI, PRODUCĒŠANA, FUNKCIJAS - BIOLOĢIJA - 2025

Eritropoetīna, haemopoietin jeb EPO ir glikoproteīns hormonu funkcijas (citokīnu), kas atbild par kontroli, ieroču izplatīšana, diferenciācijas un izdzīvošanai cilmes šūnu eritrocītus vai sarkano asins šūnu kaulu smadzenēs, ti erythropoiesis.

Šis proteīns ir viens no dažādajiem augšanas faktoriem, kas kontrolē asinsrades procesus, no kuriem no nelielas pluripotentu cilmes šūnu grupas veidojas asinīs atrastās šūnas: gan eritrocīti, gan balto asins šūnu un limfocīti. Tas ir, mieloīdu un limfoīdo līniju šūnas.

Hemopoēzes diagramma, kas ietver eritrocītu veidošanās procesu vai eritropoēzi, kurā darbojas eritropoetīns (Avots: OpenStax koledža, izmantojot Wikimedia Commons)

Tās nozīme ir šūnu funkcionālā svarīgumā, kas palīdz vairoties, diferencēties un nobriest, jo eritrocīti ir atbildīgi par skābekļa transportēšanu no plaušām uz dažādiem ķermeņa audiem.

Eritropoetīns bija pirmais klonēšanas augšanas faktors (1985. gadā), un tā ievadīšanu veiksmīgai nieru mazspējas izraisītas anēmijas ārstēšanai pašlaik apstiprina Amerikas Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA).

Ideju, ka eritropoēzi kontrolē humorāls faktors (šķīstošs faktors, kas atrodas cirkulācijā), vairāk nekā pirms 100 gadiem ierosināja Carnot un Deflandre, pētot pozitīvo ietekmi uz sarkano šūnu procentuālā pieauguma palielināšanos trušiem, kas apstrādāti ar serumu. anēmisku dzīvnieku.

Tomēr tikai 1948. gadā Bonsdorfs un Jalavisto ieviesa terminu "eritropoetīns", lai aprakstītu humorālo faktoru ar īpašu iespaidu uz eritrocītu veidošanos.

raksturojums

Eritropoetīns ir proteīns no glikoproteīnu grupas. Tas ir stabils skābā pH līmenī un tā molekulmasa ir aptuveni 34 kDa.

Tajā ir apmēram 193 aminoskābes, ieskaitot 27 atlikumu hidrofobā N-termināla reģionu, kas tiek noņemts ko-translācijas procesā; un arginīna atlikums 166. pozīcijā, kas arī tiek zaudēts, tāpēc cirkulējošajā olbaltumvielā ir 165 aminoskābes.

Tās struktūrā ir redzams divu disulfīdu tiltu veidošanās starp cisteīna atlikumiem, kas atrodas pozīcijās 7-161 un 29-33, kuri ir saistīti ar tā darbību. To veido vairāk vai mazāk 50% alfa helikriju, kas acīmredzami piedalās plankumaina reģiona vai daļas veidošanā.

Tajā ir 40% ogļhidrātu, ko pārstāv trīs oligosaharīdu ķēdes, kas N savienotas ar dažādām asparagīnskābes atliekām (Asp), un viena O-ķēde, kas saistīta ar serīna atlikumu (Ser). Šie oligosaharīdi galvenokārt sastāv no fukozes, mannozes, N-acetilglikozamīna, galaktozes un N-acetilneuramīnskābes.

EPO ogļhidrātu reģions pilda vairākas funkcijas:

- Tas ir būtisks tā bioloģiskajai aktivitātei.

- Aizsargā to no sadalīšanās vai bojājumiem, ko rada brīvie skābekļa radikāļi.

- Oligosaharīdu ķēdes ir vajadzīgas nobrieduša olbaltumvielas sekrēcijai.

Cilvēkiem gēns, kas kodē šo olbaltumvielu, atrodas 7. hromosomas garās rokas vidū, q11 – q22 apgabalā; tas ir atrodams vienā eksemplārā 5,4 kb reģionā, un tam ir pieci eksoni un četri introni. Homoloģijas pētījumi norāda, ka tā secībai ir 92% identitāte ar citu primātu secību un 80% - dažu grauzēju secība.

Ražošana

Auglim

Augļa attīstības laikā eritropoetīns tiek ražots galvenokārt aknās, taču ir noteikts, ka šajā pašā stadijā gēns, kas kodē šo hormonu, bagātīgi tiek ekspresēts arī nieru nefronu vidējā reģionā.

Pieaugušā

Pēc dzimšanas hormonu galvenokārt nierēs ražo pēcdzemdību stadijās. Konkrēti, ar garozas šūnām un nieru asinsvadu virsmu.

Arī aknas piedalās eritropoetīna ražošanā pēcdzemdību stadijās, no kurām vairāk vai mazāk izdalās 20% no kopējā cirkulējošā EPO satura.

Citi "ārpusdzemdes" orgāni, kuros ir konstatēta eritropoetīna veidošanās, ietver perifēro endotēlija šūnas, asinsvadu gludo muskuļu šūnas un insulīnu ražojošās šūnas.

Ir zināms, ka daži EPO sekrēcijas centri eksistē arī centrālajā nervu sistēmā, ieskaitot hipokampu, garozu, smadzeņu endotēlija šūnas un astrocītus.

Eritropoetīna ražošanas regulēšana

Eritropoetīna ražošanu tieši nekontrolē eritrocītu skaits asinīs, bet gan skābekļa padeve audos. Skābekļa deficīts audos stimulē EPO un tā receptoru veidošanos aknās un nierēs.

Šī hipoksijas izraisītā gēnu ekspresijas aktivizēšana ir produkts, ko aktivizē transkripcijas faktoru saime, kas pazīstama kā hipoksijas izraisīts 1. faktors (HIF-1).

Tad hipoksija izraisa daudzu olbaltumvielu kompleksu veidošanos, kas eritropoetīna ekspresijas aktivizēšanā pilda dažādas funkcijas un tieši vai netieši saistās ar faktoriem, kas aktivizācijas signālu pārtulko EPO gēna promoterā, stimulējot tā transkripciju. .

Citi stresa faktori, piemēram, hipoglikēmija (zems cukura līmenis asinīs), intracelulārā kalcija palielināšanās vai reaktīvo skābekļa sugu klātbūtne, arī izraisa HIF-1 ceļu.

Darbības mehānisms

Eritropoetīna darbības mehānisms ir diezgan sarežģīts un galvenokārt atkarīgs no tā spējas stimulēt dažādas signālu kaskādes, kas iesaistītas šūnu proliferācijā, kas, savukārt, ir saistītas ar citu faktoru un hormonu aktivizēšanu.

Veselīga pieauguša cilvēka ķermenī ir līdzsvars starp sarkano asins šūnu vai eritrocītu veidošanos un iznīcināšanu, un EPO piedalās šī līdzsvara uzturēšanā, aizstājot izzūdošos eritrocītus.

Kad audos pieejamais skābekļa daudzums ir ļoti mazs, eritropoetīnu kodējošā gēna ekspresija nierēs un aknās palielinās. Stimulu var dot arī liels augstums, hemolīze, smagas anēmijas apstākļi, asiņošana vai ilgstoša oglekļa monoksīda iedarbība.

Šie apstākļi rada hipoksijas stāvokli, kas izraisa EPO sekrēcijas palielināšanos, lai iegūtu lielāku sarkano šūnu daudzumu un palielinātu arī cirkulācijā esošo retikulocītu daļu, kas ir viena no eritrocītu priekšteča šūnām.

Kam EPO rīkojas?

Eritropoēzes gadījumā EPO galvenokārt ir iesaistīts sarkano asins šūnu veidojumā iesaistīto cilmes šūnu (eritrocitiskos priekštečus) proliferācijā un diferenciācijā, bet tas arī aktivizē mitozi proeritroblastos un bazofīlos eritroblastos, kā arī paātrina kaulu smadzeņu retikulocīti.

Pirmais līmenis, kurā proteīns darbojas, ir kaulu smadzenēs izveidoto prekursoru šūnu ieprogrammētu šūnu nāves (apoptozes) novēršana, ko tas panāk, kavējot mijiedarbību ar šajā procesā iesaistītajiem faktoriem.

Kā tas darbojas?

Šūnām, kas reaģē uz eritropoetīnu, ir īpašs eritropoetīna receptors, kas pazīstams kā eritropoetīna receptors vai EpoR. Tiklīdz proteīns veido kompleksu ar tā receptoru, signāls tiek pārnests šūnā: uz kodolu.

Pirmais signāla pārnešanas solis ir konformācijas izmaiņas, kas notiek pēc tam, kad olbaltumviela saistās ar savu receptoru, kas vienlaikus ir saistīts arī ar citām aktivizētajām receptoru molekulām. Starp tiem ir Janus-tirozīnkināze 2 (Jack-2).

Starp dažiem ceļiem, kas tiek aktivizēti lejup pa straumi, pēc tam, kad Jack-2 mediē EpoR receptora tirozīna atlikumu fosforilēšanu, ir MAP kināzes un proteīnkināzes C ceļš, kas aktivizē transkripcijas faktorus, kas palielina specifisku gēnu izpausme.

Iespējas

Tāpat kā daudzi organismu hormonālie faktori, eritropoetīns nav ierobežots tikai ar vienu funkciju. Tas ir noskaidrots daudzos pētījumos.

Papildus tam, ka eritropoetīns darbojas kā eritrocītu proliferācijas un diferenciācijas faktors, kas ir svarīgi gāzu pārvadāšanai caur asinsriti, tas pilda arī dažas papildu funkcijas, kas nebūt nav saistītas ar šūnu proliferācijas un diferenciācijas aktivizēšanu.

Traumu profilaksē

Pētījumos ir ierosināts, ka EPO novērš šūnu bojājumus, un, lai arī tā darbības mehānismi nav precīzi zināmi, tiek uzskatīts, ka tas var novērst apoptotiskus procesus, kas rodas samazināta vai neesoša skābekļa sprieguma dēļ, ierosināt toksicitāti un brīvo radikāļu iedarbību.

Apoptozes gadījumā

Tās dalība apoptozes profilaksē tika pētīta, mijiedarbojoties ar signālu kaskādēs noteicošajiem faktoriem: Janus-tirozīnkināze 2 (Jak2), kaspaze 9, kaspaze 1 un kaspaze 3, glikogēna sintāzes kināze-3β, aktivācijas faktors apoptotiskās proteāzes 1 (Apaf-1) un citas.

Funkcijas citās sistēmās

Tas piedalās šūnu iekaisuma nomākšanā, nomācot dažus pretiekaisuma citokīnus, piemēram, interleikīnu 6 (IL-6), audzēja nekrozes faktoru alfa (TNF-α) un monocītu ķīmiski piesaistošo proteīnu 1.

Asinsvadu sistēmā ir pierādīts, ka tā sadarbojas tās integritātes saglabāšanā un jaunu kapilāru veidošanā no esošajiem traukiem vietās, kur nav asinsvadu (angioģenēze). Turklāt tas novērš asins-smadzeņu barjeras caurlaidību traumu laikā.

Tiek uzskatīts, ka tas stimulē pēcdzemdību neovaskularizāciju, palielinot priekšteču šūnu mobilizāciju no kaulu smadzenēm uz pārējo ķermeni.

Tam ir svarīga loma neironu priekšteču šūnu attīstībā, aktivizējot kodolfaktoru KB, kas veicina nervu cilmes šūnu ražošanu.

Darbojoties saskaņoti ar citiem citokīniem, EPO ir "modulējoša" funkcija, kontrolējot megakariocītu un granulocītu-monocītu proliferācijas un diferenciācijas ceļus.

Atsauces

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Fizioloģijas krāsu atlants (5. izdevums). Ņujorka: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoetīns: struktūra, ražošanas kontrole un darbība. Fizioloģiskie pārskati, 72 (2), 449. – 489.
3. Jelkmann, W. (2004). Eritropoetīna molekulārā bioloģija. Internā medicīna, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Eritropoetīna ražošanas regulēšana. J. Fiziols. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Eritropoetīna bioloģija. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maise, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Jaunas eritropoetīna izpētes iespējas. JAMA, 293 (1), 1. – 6.