AUTOFAGIJA: RAKSTUROJUMS, VEIDI, FUNKCIJAS, PĒTĪJUMI - BIOLOĢIJA - 2025

Autofāgija ir starpšūnu degradācija sistēma notiek tik saglabātas lizosomām visu eikariotu šūnu (un vacuoles raugu). Vārds parasti tiek izmantots, lai apzīmētu citosola komponentu vai šūnu "daļu", kas ir "novecojušas" vai kuras ir pārstājušas pareizi darboties, sadalīšanos.

Terminu autofagija 1963. gadā Rokfellera universitātē radīja de Duve, kurš arī novēroja un aprakstīja šūnu endocitozes procesus. Burtiski vārds autofagija nozīmē "patērēt sevi", lai gan daži autori to raksturo kā "sevis kanibālismu".

Makroautofāģijas un mikroautofāģijas grafisks attēlojums (Avots: Cheung un IP, izmantojot Wikimedia Commons)

Šī sistēma atšķiras no proteasomu mediētās noārdīšanās ar to, ka autofagija spēj neselektīvi noņemt pilnīgus intracelulārus organellus un lielus olbaltumvielu kompleksus vai agregātus.

Neskatoties uz šo neselektīvo fagocitozi, dažādi pētījumi parādīja, ka autofagijai ir daudz fizioloģisku un patoloģisku seku. Tā kā tas tiek aktivizēts periodos, kad notiek adaptācija badam, attīstības laikā, lai iznīcinātu iebrukušos mikroorganismus, ieprogrammēto šūnu nāvi, audzēju likvidēšanu, antigēnu uzrādīšanu utt.

raksturojums

Autofagija, kā apspriests, ir process, ko veic citoplazmas organelle, kas pazīstama kā lizosoma.

"Autofagijas" process sākas ar organelle iekapsulēšanu, kuru noārdīs dubultā membrāna, veidojot membrānu ķermeni, kas pazīstams kā autofagosoma. Pēc tam autofagosomu membrāna saplūst ar lizosomu membrānu vai ar vēlu endosomu.

Katrs no šiem posmiem starp aminoskābju vai citu sastāvdaļu sekvestrāciju, sadalīšanos un atbrīvošanu otrreizējai pārstrādei dažādās šūnās veic dažādas funkcijas, kas autofāgiju padara par ļoti daudzfunkcionālu sistēmu.

Autofagija ir diezgan kontrolēts process, jo tikai marķētie šūnu komponenti ir vērsti uz šo noārdīšanās ceļu, un marķēšana parasti notiek šūnu pārveidošanas procesos.

Piemēram, kad aknu šūna izveido detoksikācijas reakciju, reaģējot uz taukos šķīstošām zālēm, tās vienmērīgais endoplazmatiskais retikulums ievērojami izplatās, un, kad zāļu radītais stimuls samazinās, lieko gludo endoplazmatisko retikulumu no citozola telpas noņem autofagija.

Autofagijas indukcija

Viens no notikumiem, kas visbiežāk izsauc autofagiskos procesus, ir bada.

Atkarībā no aplūkojamā organisma šo "pārstrādes" sistēmu var izraisīt dažādi būtisku uzturvielu veidi. Piemēram, raugā, kaut arī dažu aminoskābju un nukleīnskābju oglekļa deficīts var izraisīt autofagiju, visefektīvākais stimuls ir slāpekļa deficīts, kas attiecas arī uz augu šūnām.

Lai arī tas nav pilnībā izprasts, šūnām ir īpaši "sensori", lai noteiktu, kad barības vielas vai neaizvietojamās aminoskābes ir ļoti zemā stāvoklī, un tādējādi ar lizosomu palīdzību tiek iedarbināts viss pārstrādes process.

Zīdītājiem daži hormoni piedalās autofagijas regulēšanā (pozitīvā vai negatīvā) šūnās, kas pieder noteiktiem orgāniem, piemēram, insulīns, daži augšanas faktori vai interleikīni utt.

Veidi

Starp eikariotiem ir trīs galvenie autofagijas veidi: makroautofagija, mikroautofagija un chaperone mediētā autofagija. Ja nav norādīts, termins autofagija attiecas uz makroautofagiju.

Lai arī trīs autofāgijas veidi ir morfoloģiski atšķirīgi, tie visi beidzas ar vielu transportēšanu uz lizosomām sadalīšanai un pārstrādei.

Makroautofāģija

Šis ir autofagijas veids, kas atkarīgs no fagocītisko pūslīšu de novo veidošanās, kas pazīstamas kā autofagosomas. Šo pūslīšu veidošanās nav atkarīga no membrānas “pumpuru” veidošanās, jo tos veido paplašināšanās.

Raugā autofagosomu veidošanās sākas noteiktā vietā, kas pazīstama kā PAS, savukārt zīdītājiem citosolā notiek daudz dažādu vietu, kas, iespējams, ir saistīti ar endoplazmatisko retikulumu caur struktūrām, kuras sauc par "omegasomām".

Autofagosomu lielums ir ļoti mainīgs un atkarīgs no organisma un fagocitizētās molekulas vai organelle veida. Tas var svārstīties no 0,4–0,9 μm diametrā raugā līdz 0,5–1,5 μm zīdītājiem.

Kad saplūst autofagosomas un lizosomu membrānas, to saturs sajaucas, un tad sākas autofagijas mērķa substrātu sagremošana. Pēc tam šo organeli sauc par autolizosomu.

Dažiem autoriem makroautofagiju var iedalīt apakšklasē, savukārt, par ierosinātu autofagiju un sākotnējo autofagiju. Izraisītu makroautofāgiju izmanto aminoskābju ražošanai pēc ilgstoša bada perioda.

Pamata makroautofagija attiecas uz konstitūcijas mehānismu (kas vienmēr ir aktīvs), kas ir būtisks dažādu citozīnu komponentu un intracelulāru organellu apgrozījumam.

Mikroautofāģija

Šis autofāgijas veids attiecas uz procesu, kurā citoplazmatiskais saturs tiek ievadīts lizosomā caur invaginācijām, kas notiek minētās organelle membrānā.

Pēc ievadīšanas lizosomā pūslīši, ko rada šie iebrukumi, brīvi peld lūmenā, līdz tie tiek lizēti un to saturs tiek atbrīvots un noārdīts ar īpašiem fermentiem.

Čaperona mediētā autofagija

Par šāda veida autofāgiju ziņots tikai zīdītāju šūnām. Atšķirībā no makroautofāģijas un mikroautofāgijas, kur dažas citosoliskās daļas ir nespecifiski fagocitizētas, chaperonu mediētā autofagija ir diezgan specifiska, jo tā ir atkarīga no konkrētu pentapeptīdu secību klātbūtnes substrātos, kas tiks fagocitizēti.

Daži izmeklētāji ir noskaidrojuši, ka šis pentapeptīda motīvs ir saistīts ar KFERQ secību un ka tas ir atrodams vairāk nekā 30% citosolītu olbaltumvielu.

To sauc par "starpniecību ar chaperone", jo chaperone olbaltumvielas ir atbildīgas par šī konservētā motīva pakļaušanu, lai atvieglotu tā atpazīšanu un neļautu olbaltumvielām salocīties uz tā.

Olbaltumvielas ar šo marķējumu tiek pārvietotas uz lizosomu lūmenu un tur tiek sadalītas. Daudzi noārdīšanās substrāti ir glikolītiskie fermenti, transkripcijas faktori un to inhibitori, kalciju vai lipīdus saistošie proteīni, proteasomu apakšvienības un daži proteīni, kas saistīti ar vezikulāro līdzekļu tirdzniecību.

Tāpat kā pārējie divi autofagijas veidi, arī ar chaperone starpināta autofagija ir daudzos līmeņos regulēts process, sākot no etiķetes atpazīšanas līdz substrātu transportēšanai un sadalīšanai lizosomās.

Iespējas

Viena no galvenajām autofagiskā procesa funkcijām ir novecojošu vai "novecojušu" organellu noņemšana, kurus dažādi sadalīšanās ceļi apzīmē ar lizosomām.

Pateicoties lizosomu elektronu mikrogrāfu novērojumiem zīdītāju šūnās, tajos ir atklātas peroksisomu un mitohondriju klātbūtne.

Piemēram, aknu šūnā mitohondrija vidējais dzīves ilgums ir 10 dienas, pēc tam šo organeli fagocitizē lizosomas, kur tas tiek sadalīts un tā sastāvdaļas tiek pārstrādātas dažādiem metabolisma mērķiem.

Zemas barības vielu koncentrācijas apstākļos šūnas var izraisīt autofagosomu veidošanos, lai selektīvi "uztvertu" citozīta daļas, kā arī šajos autofagosomās sagremotie metabolīti var palīdzēt šūnām izdzīvot, kad ārējie apstākļi ir ierobežojoši. no uztura viedokļa.

Loma veselības un attīstības jomā

Autofagijai ir svarīgas funkcijas šūnu pārstrukturēšanā diferenciācijas procesā, jo tā piedalās citosola porciju, kas noteiktā laikā nav vajadzīgas, izmešanā.

Tam ir arī būtiska ietekme uz šūnu veselību, jo tā ir daļa no aizsardzības mehānismiem pret vīrusu un baktēriju iebrukumiem.

Yoshinori Ohsumi pētījumi

Yoshinori Ohsumi, 2016. gada Nobela prēmijas laureāts japāņu fizioloģijas un medicīnas pētnieks, aprakstīja rauga autofagijas molekulāros mehānismus, pētot daudzu olbaltumvielu metabolisma likteni un šo vienšūnu organismu vakuolus.

Savā darbā Ohsumi ne tikai identificēja olbaltumvielas un procesā iesaistītos ceļus, bet arī parādīja, kā tiek regulēts autofagijas ceļš, pateicoties olbaltumvielu darbībai, kas spēj "uztvert" dažādus vielmaiņas stāvokļus.

Viņa darbs sākās ar precīziem vakuolu mikroskopiskiem novērojumiem intensīvas noārdīšanās laikā. Vakulas tiek uzskatītas par rauga “atkritumu” un šūnu atlieku uzglabāšanas vietām.

Novērojot raugus ar mutantu genotipiem, kuriem ir defekti dažādiem gēniem, kuri saistīti vai hipotētiski saistīti ar autofāgiju (pazīstami kā ATG gēni), šis pētnieks un viņa līdzstrādnieki spēja aprakstīt rauga autofagisko sistēmu ģenētiskā līmenī.

Pēc tam šī pētnieku grupa noteica šo gēnu kodēto olbaltumvielu galvenās ģenētiskās īpašības un deva būtisku ieguldījumu to mijiedarbībā un kompleksu veidošanā, kas atbild par autofāģijas sākšanos un izpildi raugā.

Pateicoties Yoshinori Ohsumi darbam, šodien mēs labāk izprotam autofagijas molekulāros aspektus, kā arī tā svarīgo nozīmi mūs veidojošo šūnu un orgānu pareizā darbībā.

Atsauces

1. Alberts, B., Džonsons, A., Lūiss, J., Morgans, D., Rafs, M., Roberts, K., & Valters, P. (2015). Šūnas molekulārā bioloģija (6. izdevums). Ņujorka: Garland Science.
2. Klionskis, dīdžejs un Emr, SD (2000). Autofagija kā regulēts šūnu noārdīšanās ceļš. Zinātne, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagija: process un funkcija. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru un Komatsu, M. (2011). Autofagija: šūnu un audu atjaunošana. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagija un vielmaiņa. Zinātne, 330, 1344-1348.