ANAFILOTOKSĪNI: VEIDI, FUNKCIJAS UN RECEPTORI - BIOLOĢIJA - 2025

The anaphylatoxins ir peptīdu fragmenti mazmolekulāra ģenerēti ar aktivizēšanu komplementa sistēmas. Tie ir ļoti hidrofīli, ar alfa spirāles struktūru saista 3 disulfīdu tilti.

Tos proteolītiski aktivizē, šķeļoties noteiktā vietā, veidojot a un b fragmentus. Šie peptīdi saistās ar specifiskiem receptoriem, kas izteikti uz šūnu virsmas, un pastiprina dažādas iekaisuma reakcijas, darbojoties kā šūnu aktivatori.

Anafilotoksīna C5a proteīns. Autors Jawahar Swaminathan un MSD darbinieki Eiropas Bioinformātikas institūtā no Wikimedia Commons.

Tās efektorfunkcijās ietilpst ķemotaksis, iekaisuma mediatoru atbrīvošana un granulocītu, tuklo šūnu un makrofāgu aktivizēšana. Nesen tika arī pierādīts, ka anafilatoksīni audos lokāli rodas patogēnu klātbūtnes dēļ.

Veidi

Anafilotoksīni ietver C3a, C5a un C4a peptīdus. Tie ir attiecīgi komplementa komponentu C3, C4 un C5 α ķēdes zemas molekulmasas šķelšanās fragmenti (~ 10 kDa), kas izdalās komplementa aktivizācijas laikā.

Tomēr jāņem vērā, ka tikai attiecībā uz C4a ir pierādīts, ka tas saistās ar savu receptoru ar nelielu afinitāti un tam nav noteikts īpašs receptors.

C5a no savas puses ir visspēcīgākais no šiem peptīdiem, tas ir, tas veicina iekaisumu un ir spēcīgs ķīmijas pievilcējs neitrofiliem, makrofāgiem un monocītiem.

Lai arī apakšējiem mugurkaulniekiem ir komplementa sistēmas, kuras, domājams, darbojas līdzīgi kā zīdītāji, anafilatoksīnu receptori iepriekš nav raksturoti nevienam mugurkaulniekam, kurš nav zīdītājs.

Iespējas

Anafilotoksīni rodas fermentatīvas šķelšanās laikā komplementa aktivēšanas laikā pa klasisko, lektīnu vai alternatīvo ceļu.

Komplementa aktivizācijas kaskādē C3 vai C5 šķelšana ar C3 vai C5 konvertāzēm rada lielu fragmentu - C3b vai C5b un nelielu peptīda fragmentu - C3a vai C5a.

C3b un C5b turpina komplementa aktivācijas kaskādi uz mikrobu vai šūnu virsmām, bet C3a un C5a izdalās šķidruma fāzē, lai darbotos kā anafilatoksīni, kas mediē dažādas bioloģiskās darbības.

Tie palielina asinsvadu caurlaidību, stimulējot gludo muskuļu kontrakcijas un pamudinot atbrīvot histamīnu no tuklajām šūnām un sekrēcijas granulas no granulocītiem un makrofāgiem.

Turklāt C5a, viens no spēcīgākajiem peptīdiem, ir spēcīgs neitrofilu un citu leikocītu ķīmijterapijas līdzeklis.

Ķīmiski ekstraktējošās īpašības vēl nav piedēvētas C4a, turpretim C3a īpašības galvenokārt ir vērstas uz eozinofiliem, tuklajām šūnām un hemopoētiskajām cilmes šūnām, gludo muskuļu kontrakciju, paaugstinātu asins kapilāru caurlaidību un pat anafilaktisko šoku.

Papildinājuma kaskādes aktivizēšanas ceļa kopsavilkums. Autors Perhelions, no Wikimedia Commons.
.

C5a un C3a saistība ar patoģenēzi

Kaut arī C5a un C3a mediētam iekaisumam ir liela nozīme infekcijas kontrolē, vairāki klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka tie ir saistīti arī ar dažādu iekaisuma un autoimūno slimību, piemēram, sepsi, sistēmiskās sarkanās vilkēdes (SLE) patoģenēzē. , grūtniecības zudums, antifosfolipīdu antivielu sindroms (APS), išēmija un astma.

Tādējādi ir ierosināts, ka uzbrūkot C5a un C3a receptoriem un / vai ligandiem, varētu samazināt nevēlamu iekaisuma reakciju, kā arī audu bojājumus noteiktos patoloģiskos apstākļos. C5a un C3a var būt efektīvi terapeitiskie mērķi.

Uztvērēji

Parasti anafilatoksīni lielāko daļu bioloģisko aktivitāšu veic, saistoties trim saistītiem receptoriem, tas ir; C3a receptoru, C5a receptoru un C5a receptoru tipu C5L2.

Cilvēkiem ir identificēti trīs transmembranālo receptoru veidi, kas mediē anafilatoksīnu darbību: C3aR, kas specifiski saistās ar C3a; C5aR, kas saistās ar C5a; un C5L2, kuriem visi trīs anafilatoksīni var būt ligandi.

Pirmie divi receptori saistās ar regulējošajiem G proteīniem, turpretim ir pierādīts, ka C5L2 receptori nepareizi saista G olbaltumvielu starpniecības signalizācijas ceļus.

Šo receptoru izplatība nav ierobežota tikai ar leikocītiem. Tos ekspresē arī daudzos ne mieloīdu šūnu tipos, ieskaitot hepatocītus, plaušu epitēlija šūnas, endotēlija šūnas, smadzeņu astrocītus un mikroglial šūnas.

Šajos šūnu tipos viņi var būt starpnieks anafilatoksīnu līdzdalībā dažādos asinsvadu, plaušu, reģeneratīvos un deģeneratīvos neiroloģiskos apstākļos.

Ja anafilatoksīni nesaistās ar saviem receptoriem, tos ātri sadala plazmas karboksipeptidāzes, kas no katra peptīda noņem C-gala arginīna atlikumu.

Arginīna atvasinājumi ir neaktīvi vai to aktivitāte ir no 10 līdz 1000 reizēm zemāka nekā dabiskajiem peptīdiem.

Papildu sistēmas apakšējos mugurkaulniekos

Apakšējiem mugurkaulniekiem, piemēram, rāpuļiem, abiniekiem un zivīm, ir papildināšanas sistēmas, kuras daudzējādā ziņā tiek uzskatītas par funkcionālām līdzīgām zīdītājiem.

Dažiem no šiem dzīvniekiem ir pierādīta papildinoša imūnreakcija, piemēram, citolīze un opsonizācija.

Nesen tika parādīts, ka tunikāta Ciona zarinalis C3a piemīt ķīmotaktiskas aktivitātes tunikātu hemocītiem, kas liecina par C3aR receptoru klātbūtni šiem dzīvniekiem.

No otras puses, protochordates var nebūt C4a un C5a, tāpēc tiek uzskatīts, ka šiem dzīvniekiem nav klasiskā komplementa aktivācijas ceļa, kas rada C4a, un lītiskā ceļa, kas rada C5a.

Tomēr gnathostomous zivīm piemīt visi zināmie komplementa aktivizācijas ceļi, un C3, C4 un C5 molekulas ir identificētas no vairākām zivju sugām. Interesanti, ka zivīm ir vairākas vairāku komplementa komponentu izoformas, ieskaitot C3, C2 / Bf, C4 un C5.

Lai gan C3 izoformām ir ierosinātas dažādas funkcijas, joprojām ir jānoskaidro, vai šīm izoformām ir dažādi receptori.

Atsauces

1. No Jangas. Anafilatoksīni. Bioloģiski aktīvo peptīdu rokasgrāmata.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a liellopa komplementa fragments. Attīrīšana, bioloģiskie testi, aminoskābju secība un citi struktūras pētījumi. Eiropas bioķīmijas žurnāls. 1986. gads; 155 (1): 77-86.
3. Holande CH, Lambris JD. Funkcionālais C5a anafilatoksīnu receptors teleostas sugās. Imunoloģijas žurnāls. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Anafilatoksīnu loma veselībā un slimībās. Molekulārā imunoloģija. 2009. gads; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Gēna secība peles komplementa komponentam C4. Bioloģiskās ķīmijas žurnāls. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Anafilatoksīnu C3a un C5a loma iedzimto un adaptīvo imūnreakciju regulēšanā. Iekaisuma un alerģijas zāļu mērķi. 2009. gads; 8 (3): 236–246.