Titīns ir termins, ko izmanto, lai aprakstītu milzu polipeptīdu virkņu pāri, kas veido trešo visbagātāko olbaltumvielu plaša spektra skeleta un sirds muskuļu sarkomeros.
Titīns ir viens no lielākajiem zināmajiem proteīniem aminoskābju atlikumu skaita ziņā un tātad arī pēc molekulmasas. Šo olbaltumvielu sauc arī par savienojumu un tā ir sastopama gan mugurkaulniekiem, gan bezmugurkaulniekiem.
Titina struktūra (Avots: Jawahar Swaminathan un MSD darbinieki Eiropas Bioinformatikas institūtā, izmantojot Wikimedia Commons)
Pirmoreiz tas tika aprakstīts ar šo nosaukumu (savienoinīns) 1977. gadā, un 1979. gadā to definēja kā divkāršu joslu elektroforēzes gela augšējā daļā poliakrilamīda gēlos denaturēšanas apstākļos (ar nātrija dodecilsulfātu). 1989. gadā tā atrašanās vieta tika noteikta ar imunoelektroniskās mikroskopijas palīdzību.
Kopā ar citu lielu olbaltumvielu - nebulīnu - titīns ir viens no galvenajiem muskuļu šūnu citoskeleta elastīgā tīkla komponentiem, kas pastāv līdzās ar resniem pavedieniem (miozīnu) un plāniem pavedieniem (aktīnu) sarkomeros; tik daudz, ka to sauc par trešo muskuļu šķiedru pavedienu sistēmu.
Biezie un plānie pavedieni ir atbildīgi par aktīvā spēka veidošanos, savukārt titīna pavedieni nosaka sarkomeru viskoelastību.
Sarkomērs ir miofibrilu (muskuļu šķiedru) atkārtojoša vienība. Tā garums ir aptuveni 2 µm, un to ierobežo “plāksnes” vai līnijas, ko sauc par Z līnijām, kuras katru miofibrilu sadala noteikta lieluma sagriezti fragmentos.
Titīna molekulas samontējas ārkārtīgi garās, elastīgās, plānās un izstiepjamās pavedienu šķiedrās. Titīns ir atbildīgs par skeleta muskuļa elastību, un tiek uzskatīts, ka tas darbojas kā molekulāras sastatnes, kas norāda uz pareizu sarkomēru montāžu miofibrilās.
Uzbūve
Mugurkaulniekiem titīnā ir aptuveni 27 000 aminoskābju atlikumu un molekulmasa aptuveni 3 MDa (3000 kDa). Tas sastāv no divām polipeptīdu ķēdēm, kas pazīstamas kā T1 un T2, kurām ir līdzīgs ķīmiskais sastāvs un līdzīgas antigēnas īpašības.
Bezmugurkaulnieku muskuļos ir “mini-titīni” ar molekulmasu no 0,7 līdz 1,2MDa. Šajā olbaltumvielu grupā ietilpst olbaltumvielas "twitchin" no Caenorhabditis elegans un proteīns "projectin", kas atrodams Drosophila ģintī.
Mugurkaulnieku titīns ir modulārs proteīns, kas sastāv galvenokārt no imūnglobulīniem un fibronektīnam III līdzīgiem (FNIII līdzīgiem) domēniem, kas izvietoti tandēmā. Tam ir elastīgais reģions, kas bagāts ar prolīna, glutamīnskābes, valīna un lizīna atlikumiem, kas pazīstams kā PEVK domēns, un cits serīna kināzes domēns tā karboksilterminālajā galā.
Katrs no domēniem ir aptuveni 100 aminoskābju garš un ir pazīstams kā I klases titīns (fibronektīnam līdzīgais III domēns) un II klases titīns (imūnglobulīniem līdzīgais domēns). Abi domēni saliecas 4 nm garās "sviestmaižu" struktūrās, kas sastāv no antiparalēlām β-loksnēm.
Sirds savienojuma molekulā ir 132 imūnglobulīna domēna atkārtojuma motīvi un 112 fibronektīnam līdzīgi III domēna atkārtojuma motīvi.
Šīs olbaltumvielas kodējošais gēns (TTN) ir intronu "čempions", jo tajā ir gandrīz 180 šo olbaltumvielu.
Apakšvienību atšifrējumi tiek apstrādāti atšķirīgi, jo īpaši imūnglobulīna (Ig) un PEVK līdzīgo domēnu kodējošie reģioni, kas rada izoformas ar atšķirīgām pagarināmām īpašībām.
Iespējas
Titāna funkcija sarkomeros ir atkarīga no tā saistības ar dažādām struktūrām: tā C-gala gals ir noenkurots ar M līniju, savukārt katra titīna N-gala gals ir noenkurots ar Z līniju.
Nebulīna un titīna proteīni darbojas kā "molekulārie lineāli", kas attiecīgi regulē biezu un plānu šķiedru garumu. Titīns, kā minēts, stiepjas no Z diska līdz M līnijai, sarkorera centrā un regulē tā garumu, novēršot muskuļu šķiedru pārmērīgu pievilkšanu.
Ir pierādīts, ka titīna salocīšana un atlocīšana palīdz muskuļu kontrakcijas procesam, tas ir, tas rada mehānisku darbu, ar kura palīdzību tiek saīsināti vai pagarināti sarkomēri; savukārt biezās un plānas šķiedras ir kustības molekulārie motori.
Titīns piedalās biezo pavedienu uzturēšanā sarkometra centrā, un tā šķiedras ir atbildīgas par pasīvās spriedzes veidošanos sarkomeru stiepšanas laikā.
Citas funkcijas
Papildus dalībai viskoelastīgā spēka veidošanā titīnam ir arī citas funkcijas, starp kurām ir:
- līdzdalība mehāniskās un ķīmiskās signalizācijas notikumos, pateicoties tā saistībai ar citiem sarkomēriskiem un nesarkomeriskiem proteīniem
- kontraktilā aparāta aktivizēšana no garuma atkarīga
-Sarkānu komplekts
- Ieguldījums cita starpā mugurkaulnieku citoskeleta struktūrā un funkcijās.
Daži pētījumi parādīja, ka cilvēka šūnās un Drosophila embrijos titīnam ir vēl viena hromosomu olbaltumvielu funkcija. Attīrītā olbaltumvielas elastīgās īpašības pilnīgi atbilst hromosomu elastīgajām īpašībām gan no dzīvām šūnām, gan no hromosomām, kas saliktas in vitro.
Šī proteīna līdzdalība hromosomu sablīvēšanā ir pierādīta, pateicoties gēnu, kurš to kodē, vietnei noteiktiem mutaģenēzes eksperimentiem, kā rezultātā rodas gan muskuļu, gan hromosomu defekti.
Lange et al., 2005. gadā pierādīja, ka titīna kināzes domēns ir saistīts ar sarežģītu muskuļu gēnu ekspresijas sistēmu - to pierāda šī domēna mutācija, kas izraisa iedzimtas muskuļu slimības.
Saistītās patoloģijas
Dažas sirds slimības ir saistītas ar titīna elastības izmaiņām. Šādas izmaiņas lielā mērā ietekmē miokarda paplašināšanos un pasīvo diastolisko stīvumu un, domājams, mehānisko jutību.
TTN gēns ir identificēts kā viens no galvenajiem gēniem, kas iesaistīti cilvēku slimībās, tāpēc sirds olbaltumvielu īpašības un funkcijas pēdējos gados tiek plaši pētītas.
Izplestā kardiomiopātija un hipertrofiskā kardiomiopātija ir arī vairāku gēnu, ieskaitot TTN gēna, mutācijas rezultāts.
Atsauces
- Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Fizioloģijas krāsu atlants (5. izdevums). Ņujorka: Thieme.
- Hermans, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D.,… Seidman, CE (2012). Titīna saīsinājumi, kas izraisa paplašinātu kardiomiopātiju. The New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Kellers, T. (1995). Titīna un nebulīna uzbūve un darbība. Pašreizējais atzinums bioloģijā, 7., 32. – 38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P.,… Gautel, M. (2005). Titīna kināzes domēns kontrolē muskuļu gēnu ekspresiju un olbaltumvielu apriti. Zinātne, 1599–1603.
- Linke, WA, & Hamdani, N. (2014). Gigantisks bizness: Titīna īpašības un darbība caur biezu un plānu. Cirkulācijas izpēte, 114, 1052-1068.
- Machado, C., and Andrew, DJ (2000). D-TITIN: milzu olbaltumviela ar dubultām lomām hromosomās un muskuļos. The Journal of Cell Biology, 151 (3), 639. – 651.
- Maruyama, K. (1997). Muskuļu milzu elastīgais proteīns. FASEB Vēstnesis, 11, 341–345.
- Nelsons, DL, & Cox, MM (2009). Lehingera bioķīmijas principi. Omega izdevumi (5. izdevums).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., & Fernández, J. (2016). Titīna olbaltumvielu locīšanas darbs palīdz muskuļu kontrakcijai. Cell Reports, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). Titīns un nebulīns: olbaltumvielu valdnieki muskuļos? Bioķīmisko zinātņu tendences, 19, 405–410.
- Thovrebova, L., & Trinick, J. (2003). Titins: īpašības un ģimenes attiecības. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Vangs, K., Ramirezs-Mitčels, R., un Palters, D. (1984). Titīns ir ārkārtīgi garš, elastīgs un slaids miofibrillārais olbaltumviela. Proc. Natl. Acad. Sci., 81, 3685-3689.