SUKCINĀTU DEHIDROGENĀZE: STRUKTŪRA, FUNKCIJAS, REGULĒŠANA, SLIMĪBAS - BIOLOĢIJA - 2025

S uccinato dehidrogenāze ( SDH ), pazīstama arī kā elektronu transportēšanas ķēdes II komplekss, ir mitohondriju olbaltumvielu komplekss ar fermentatīvu aktivitāti, kas darbojas gan Krebsa ciklā, gan elektronu transporta ķēdē (šūnu elpošana).

Tas ir ferments, kas atrodas visās aerobo šūnās. Eukariotos tas ir komplekss, kas ir cieši saistīts ar iekšējo mitohondriju membrānu, savukārt prokariotos - plazmas membrānā.

Mitohondriju sukcinātu dehidrogenāzes kompleksa vispārējā shēma (Avots: Es, balstoties uz Fvasconcellos vektorizāciju. / Publiskais īpašums, izmantojot Wikimedia Commons)

Sukcinātu dehidrogenāzes komplekss, ko atklāja ap 1910. gadu un kuru 1954. gadā pirmo reizi attīrīja Singers un Kernijs, ir plaši pētīts vairāku iemeslu dēļ:

- darbojas gan Krebsa ciklā (citronskābes ciklā vai trikarbonskābes ciklā), gan elektronu transporta ķēdē (katalizē sukcināta oksidāciju līdz fumarātam)

- tā darbību regulē dažādi aktivatori un inhibitori, un

- ir komplekss, kas saistīts ar: dzelzi, kas nav piesaistīta hema grupai, labilajiem sēra un flavina adenīna dinukleotīdiem (FAD)

To kodē kodola genoms, un ir pierādīts, ka četru gēnu mutācijas, kas kodē katru tā apakšvienību (A, B, C un D), rada dažādas klīniskās bildes, tas ir, tās var būt diezgan negatīvas no šī viedokļa cilvēku fizisko integritāti.

Uzbūve

Sukcinātu dehidrogenāzes enzīmu kompleksu veido četras subvienības (heterotetramers), ko kodē kodola genoms, padarot to par vienīgo oksidatīvā fosforilēšanās kompleksu elektronu transporta ķēdē, kurai nav nevienas subvienības, ko kodē mitohondriju genoms.

Turklāt šis komplekss ir vienīgais, kas katalītiskās darbības laikā nepumpē protonus caur iekšējo mitohondriju membrānu.

Saskaņā ar pētījumiem, kas veikti, pamatojoties uz cūku sirds šūnu fermentatīvo kompleksu, sukcināta dehidrogenāzes kompleksu veido:

- hidrofila “ galva ”, kas stiepjas no iekšējās mitohondriju membrānas mitohondriju matricā un

- hidrofobiska " aste ", kas ir iestrādāta iekšējā mitohondriju membrānā un kurai ir mazs segments, kas izplešas mitohondriju šķīstošajā starpposma telpā

Sukcinātu dehidrogenāzes kompleksa struktūra (Avots: Zephyris angļu valodā Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/), izmantojot Wikimedia Commons)

Hidrofilās daļas uzbūve

Hidrofīlā galva sastāv no SdhA (70 kDa) un SdhB (27 kDa) apakšvienībām (Sdh1 un Sdh2 raugā), un tā satur kompleksa katalītisko centru.

SdhA un SdhB apakšvienības satur redoksa kofaktorus, kas piedalās elektronu pārvietošanā uz ubihinonu (koenzīms Q10, molekula, kas pārvadā elektronus starp I, II un III elpošanas kompleksu).

SdhA apakšvienībai ir kofaktors FAD (koenzīms, kas piedalās oksidācijas-reducēšanās reakcijās), kovalenti piestiprināts pie tās struktūras, tieši pie sukcināta (fermenta galvenā substrāta) saistīšanas vietas.

SdhB apakšvienībai ir 3 dzelzs-sēra (Fe-S) centri, kas mediē elektronu pārnešanu uz ubihinonu. Viens no centriem, 2Fe-2S, atrodas netālu no SdhA apakšvienības FAD vietas, bet pārējie (4Fe-4S un 3Fe-4S) atrodas blakus pirmajam.

Konkrēti, strukturālie pētījumi norāda, ka SdhB apakšvienība veido saskarni starp kompleksa hidrofilo katalītisko domēnu un membrānas “enkura” (hidrofobo) domēnu.

Hidrofobās daļas uzbūve

Kompleksa membrānas domēns, kā minēts, sastāv no SdhC (15 kDa) un SdhD (12-13 kDa) apakšvienībām (Sdh3 un Sdh4 raugā), kas ir neatņemamas membrānas olbaltumvielas, kuras katra veido 3 transmembraniskas heliklas. .

Šajā domēnā ir hema b daļa, kas piestiprināta pie interfeisa starp SdhC un SdhD apakšvienībām, kur katrs nodrošina vienu no diviem histidīna ligandiem, kas tos tur kopā.

Šajā fermentā ir atklātas divas ubikinona saistīšanās vietas: viena ar augstu afinitāti un otra ar zemu afinitāti.

Augstas afinitātes vietne, kas pazīstama kā Qp (proksimālajam līmenim ir p), ir vērsta pret mitohondriju matricu, un to veido īpašas aminoskābju atliekas, kas atrodas SdhB, SdhC un SdhD apakšvienībās.

Zema afinitātes vieta, ko sauc arī par Qd (d distālajai), atrodas iekšējās mitohondriju membrānas daļā, kur tiek ievietots komplekss, tuvāk starpmembrānu telpai, tas ir, tālāk no organelle matricas.

Kopumā kopējā kompleksa molekulmasa ir tuvu 200 kDa, un ir noteikts, ka tā attiecība ir 4,2–5,0 nanomoli flavina uz katru olbaltumvielu miligramu un 2–4 g dzelzs uz katru flavina molu.

Funkcija

Fermentu kompleksā sukcinātu dehidrogenāze pilda svarīgu funkciju mitohondrijos, jo tas ne tikai piedalās Krebsa ciklā (kur tas piedalās acetil-CoA sadalīšanās procesā), bet arī ir elpošanas ķēdes daļa, kas ir būtiska enerģijas ražošanai. ATP formā.

Citiem vārdiem sakot, tas ir galvenais enzīms starpposma metabolismam un aerobo ATP ražošanai.

- Tas ir atbildīgs par sukcināta oksidēšanu līdz fumarātam citronskābes ciklā

- baro elektronu transporta ķēdes III kompleksu ar elektroniem, kas iegūti no sukcināta oksidācijas, kas palīdz samazināt skābekli un veidot ūdeni

- elektronu transportēšana rada elektroķīmisku gradientu pāri iekšējai mitohondriju membrānai, kas veicina ATP sintēzi

Alternatīvi, elektronus var izmantot, lai reducētu molekulas no ubikinona kopas, iegūstot reducējošos ekvivalentus, kas nepieciešami, lai samazinātu superoksīda anjonus, kas nāk no tās pašas elpošanas ķēdes vai nāk no eksogēniem avotiem.

Sukcinātu dehidrogenāžu komplekss (Avots: Johnhfst / Public domain, izmantojot Wikimedia Commons)

Kā tas darbojas?

Kompleksa A apakšvienība (tā, kas ir kovalenti saistīta ar koenzīmu FAD) saistās ar substrātiem, fumarātiem un sukcinātiem, kā arī ar to fizioloģiskajiem regulatoriem, oksaaloacetātu (konkurējošo inhibitoru) un ATP.

ATP izspiež saiti starp oksaloacetātu un SDH kompleksu, un pēc tam elektroni, kas tiek “nodoti” no sukcināta uz SdhA apakšvienību, tiek pārnesti uz dzelzs un sēra atomu grupām, kas atrodas SdhB subvienībā, caur koenzīms FAD.

No B apakšvienības šie elektroni nonāk SdhC un SdhD apakšvienību heme b vietās, no kurienes tie tiek “piegādāti” uz hinona koenzīmiem caur to hinonu saistošajām vietām.

Elektronu plūsma no sukcināta caur šiem transporteriem un līdz galīgajam akceptētājam, kas ir skābeklis, tiek savienota ar 1,5 ATP molekulu sintēzi katram elektronu pārim, fosforilējoties ar elpošanas ķēdi.

Enzīmu defekti

Tiek ziņots, ka mutācijas gēnā, kas kodē sukcinātu dehidrogenāzes kompleksa A apakšvienību, izraisa encefalopātijas zīdaiņa vecumā, savukārt mutācijas gēnos, kas kodē B, C un D apakšvienības, ir saistītas ar audzēja veidošanos.

Regula

Sukcinātu dehidrogenāzes kompleksa aktivitāti var regulēt ar pēctranslācijas modifikācijām, piemēram, fosforilēšanu un acetilēšanu , kaut arī var notikt arī aktīvās vietas nomākšana.

Dažu lizīna atlikumu acetilēšana var samazināt šī fermenta aktivitāti, un šo procesu veic deacetilāzes ferments, kas pazīstams ar nosaukumu SIRT3; fosforilēšanai ir tāda pati ietekme uz fermentu.

Papildus šīm modifikācijām SDH kompleksu regulē arī Krebsa cikla starpprodukti, īpaši oksaloacetāts un sukcināts . Oksaloacetāts ir spēcīgs inhibitors, savukārt sukcināts veicina oksaloacetāta disociāciju, darbojoties kā aktivators.

Sukcinātu dehidrogenāzes deficīts

Sukcinātu dehidrogenāzes deficīts ir mitohondriju elpošanas ķēdes anomālija vai traucējumi. Šo trūkumu izraisa mutācijas SDHA (vai SDHAF1), SDHB, SDHC un SDHD gēnos.

Dažādi pētījumi parādīja homozigotiskas un heterozigotas mutācijas šajos gēnos, īpaši SDHA. Šo gēnu mutācijas izraisa aminoskābju aizvietotājus olbaltumvielās (jebkurā SDHA, B, C vai D apakšvienībā) vai citādi kodē neparasti īsus proteīnus.

Līdz ar to aminoskābju aizvietotāji un neparasti īsi olbaltumvielu kodējumi izraisa SDH enzīma traucējumus vai izmaiņas, kas izraisa mitohondriju optimālās enerģijas ražošanas spēju traucējumus. Tas ir tas, ko zinātnieki sauc par mitohondriju elpošanas ķēdes traucējumiem.

Šo traucējumu cilvēkiem fenotipiski var izteikt daudzos veidos. Vispazīstamākie ir: valodas trūkums vai nepietiekama attīstība, spastiska kvadriplegija, piespiedu muskuļu kontrakcijas (distonija), muskuļu vājums un kardiomiopātijas, kā arī citas saistītas problēmas.

Dažiem pacientiem ar sukcinātu dehidrogenāzes deficītu var attīstīties Leigh slimība vai Kearns-saire sindroms.

Kā tiek atklāts dehidrogēna sukcināta deficīts?

Daži pētījumi iesaka izmantot kvalitatīvus histoķīmiskos testus un analīzes, kā arī kvantitatīvas, fermentatīvas elpošanas ķēdes bioķīmiskās analīzes. Citi no savas puses ierosina pilnīgu amplifikāciju, izmantojot pētāmo subvienību eksonu polimerāzes ķēdes reakciju (PCR) un pēc tam atbilstošo secību.

Trikarbonskābes cikls (Krebsa cikls). Uzņemts un rediģēts no: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (spāņu valodā tulkojis Alejandro Porto).

Saistītās slimības

Ir daudz fenotipisko izpausmju, ko izraisa mitohondriju elpošanas ķēdes traucējumi sukcinātu dehidrogenāzes deficīta dēļ. Tomēr, runājot par sindromiem vai slimībām, tiek apspriests šāds jautājums.

Leigh sindroms

Tā ir progresējoša neiroloģiska slimība, kas saistīta ar kodolgenoma (šajā gadījumā - sukcinātu dehidrogenāzes) mutācijām, kas ietekmē piruvāta-dehidrogenāzes kompleksu līdz oksidatīvās fosforilēšanās ceļam.

Simptomi parādās pirms indivīda pirmā gada vecuma, bet netipiskos gadījumos pirmie simptomi ir novēroti pusaudža gados.

Starp visbiežāk novērotajiem simptomiem var minēt: hipotoniju ar galvas ādas kontroles zaudēšanu, piespiedu kustībām, atkārtotu vemšanu, elpošanas traucējumiem, nespēju pārvietot acs ābolu, piramīdveida un ekstrapiramidālās pazīmes citu starpā. Krampji nav ļoti bieži.

Iespējams, ka slimību var atklāt pirmsdzemdību diagnozēs. Nav zināma izārstēšana vai specifiska ārstēšana, taču daži speciālisti iesaka ārstēšanu ar noteiktiem vitamīniem vai kofaktoriem.

Kuņģa-zarnu trakta stromas audzējs (GIST)

Parasti to sauc par GIST, tas ir kuņģa-zarnu trakta audzēja veids, kas parasti attīstās tādās vietās kā kuņģis vai tievās zarnas. Tiek uzskatīts, ka to cēlonis ir noteikta ļoti specializētu šūnu grupa, ko sauc par ICC šūnām vai Cajal intersticiālajām šūnām.

Citi apsvērumi par GIST cēloni ir mutācijas noteikta veida gēnos, kas, pēc dažu autoru domām, izraisa 90% audzēju. Iesaistītie gēni ir: KIT, PDGFRA, sukcinātu dehidrogenāzes (SDH) gēni - ar deficītu.

Sukcinātu dehidrogenāze (SDH) - deficīta, rodas galvenokārt jaunām sievietēm, rada audzējus kuņģī un salīdzinoši bieži metastizē limfmezglus. Neliels procents rodas bērniem, un vairumā gadījumu tas ir saistīts ar SDHB apakšvienības izpausmes trūkumu.

Kearns-Sayre sindroms

Ir noteikts, ka dažiem pacientiem ar sukcinātu dehidrogenāzes deficītu var izpausties Kearns-Sayre sindroms. Šī slimība ir saistīta ar mitohondriju traucējumiem, un to raksturo tas, ka nav acs ābolu kustības.

Citas šīs slimības pazīmes ir pigmentosa retinīts, kurlums, kardiomiopātija un centrālās nervu sistēmas traucējumi. Šie simptomi parasti tiek novēroti pirms pacienta sasniegšanas 20 gadu vecumā. Šim stāvoklim nav zināma pirmsdzemdību diagnoze.

Nav arī zināms, kā izārstēt šo slimību. Ārstēšana ir paliatīva, tas ir, tā darbojas tikai, lai mazinātu slimības sekas, nevis izārstētu to. No otras puses, kaut arī tas ir atkarīgs no ietekmēto orgānu skaita un saņemtās medicīniskās palīdzības, dzīves ilgums ir salīdzinoši normāls.

Atsauces

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Zīdītāju sukcinātu dehidrogenāze. In Metodes enzimoloģijā (53. sēj., 466.-483. Lpp.). Akadēmiskā prese.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Sukcinātu dehidrogenāzes deficīts cilvēkam. Šūnu un molekulārās dzīvības zinātnes CMLS, 62 (19-20), 2317–2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Sukcinātu dehidrogenāze un fumarāta reduktāze no Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., un Davis, KA (1971). Sukcinātu dehidrogenāze. I. Attīrīšana, molekulārās īpašības un pamatbūve. Bioķīmija, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedts, LARS un Rutbergs, LARS (1981). Sukcinātu dehidrogenāze - salīdzinošs pārskats. Mikrobioloģiskie pārskati, 45 (4), 542.
6. Nelsons, DL, Lehingers, AL, & Cox, MM (2008). Lehingera bioķīmijas principi. Makmillans.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Sukcinātu dehidrogenāze - montāža, regulēšana un loma cilvēku slimībās. Mitohondrijs, 10 (4), 393–401.