MAKROLĪDI: DARBĪBAS MEHĀNISMS, KLASIFIKĀCIJA UN IEDARBĪBA - MEDICĪNA - 2025

The makrolīdiem ir grupa, pretmikrobu medikamentu, kas darbojas ar veidošanās novēršanai baktēriju proteīnu. Lielākajā daļā organismu šī darbība kavē baktēriju augšanu; tomēr lielā koncentrācijā tas var izraisīt šūnu nāvi.

Pirmoreiz aprakstīts 1952. gadā, kad Makgreiss un viņa komanda atklāja eritromicīnu, viņi ir kļuvuši par vienu no visplašāk izmantotajām antibiotiku grupām pasaulē. Kopš 70. gadiem tika izstrādāti pirmie sintētiskie makrolīdi - piemēram, azitromicīns un klaritromicīns - galvenokārt iekšķīgai lietošanai.

Eritromicīns, tāpat kā daudzas citas antibiotikas, tika izolēts no baktērijas Saccharopolyspora erythraea. Agrāk pazīstams kā Streptomyces erythraeus, tā ir baktērija, kas atrodas augsnē un kuras citokoroms P450 ir atbildīgs par antibiotikas sintēzi daļējas hidroksilēšanas procesā.

Darbības mehānisms

Makrolīdi darbojas ribosomu līmenī, īpaši uz 50S apakšvienību, bloķējot tā darbību. To darot, tie kavē jutīgu mikroorganismu olbaltumvielu sintēzi, neietekmējot zīdītāju ribosomas. Šis efekts ļauj novērst baktēriju augšanu.

Pateicoties to darbības mehānismam, makrolīdi tiek uzskatīti par bakteriostatiskām antibiotikām. Tomēr atkarībā no devas un baktēriju jutības tās var kļūt baktericīdas. Ir svarīgi atzīmēt, ka makrolīdi ietekmē tikai šūnas, kas atkārtojas vai ir augšanas fāzē.

Svarīga makrolīdu īpašība ir to spēja koncentrēties makrofāgos un polimorfonukleāro šūnās. Tieši šī iemesla dēļ tās ir izvēlētās antibiotikas starpšūnu baktērijām vai netipiskiem mikrobiem. Turklāt tiem ir ilgstoša postantibiotiska iedarbība, tos var lietot ar ērtām devām.

Imūnmodulējoša iedarbība

Ir aprakstītas daudzas makrolīdu bioloģiskās aktivitātes, ieskaitot spēju modulēt iekaisuma procesus.

Šis fakts ir licis tos norādīt arī neitrofilu izraisītu iekaisumu ārstēšanai daudzās elpošanas sfēras slimībās ar difūzu bronhiolītu vai cistisko fibrozi.

Šīs imūnmodulējošās darbības, šķiet, darbojas dažādos veidos. Viens no tiem ir saistīts ar ārpusšūnu fosforilēšanas kavēšanu un kodolfaktora Kapa-B aktivizēšanu, abām darbībām ir pretiekaisuma rezultāti.

Turklāt tā intracelulārā klātbūtne ir saistīta ar pašas šūnas imūnās aktivitātes regulēšanu.

Galvenās bažas, ko rada makrolīdu izmantošana par imūnmodulatoriem, ir baktēriju izturība. Pētnieki šobrīd strādā, lai izveidotu makrolīdu, kas nav antibiotika un kuru paredzēts izmantot tikai kā imūno modulatoru, bez antibakteriālas rezistences riska.

Klasifikācija

Pēc ķīmiskās struktūras

Sakarā ar ķīmisko struktūru, kurā visiem makrolīdiem ir kopīgs makrociklisks laktoniskais gredzens, pastāv klasifikācija, kurā ņemts vērā oglekļa atomu skaits, kas atrodas minētajā gredzenā.

14 oglekļa atomi

- Eritromicīns.

- klaritromicīns.

- Telitromicīns.

- diritromicīns.

15 oglekļa atomi

- azitromicīns.

16 oglekļa atomi

- Spiramicīns.

- midekamicīns.

Pēc tā izcelsmes

Dažas publikācijas piedāvā citu makrolīdu klasifikāciju, pamatojoties uz to izcelsmi. Lai arī tā nav vispārpieņemta, tā ir vērtīga:

Dabiska izcelsme

- Eritromicīns.

- miokamicīns.

- Spiramicīns.

- midekamicīns.

Sintētiskā izcelsme

- klaritromicīns.

- azitromicīns.

- roksitromicīns.

Pēc paaudzēm

Trešā klasifikācija makrolīdus sakārto pēc paaudzēm. Tā pamatā ir ķīmiskā struktūra un farmakodinamiskās un farmakokinētiskās īpašības.

Pirmā paaudze

- Eritromicīns.

Otrā paaudze

- Josamicīns.

- Spiramicīns.

- miokamicīns.

Trešā paaudze

- azitromicīns.

- roksitromicīns.

- klaritromicīns.

Ceturtā paaudze (ketolīdi)

- Telitromicīns.

- citromicīns.

Daži autori uzskata ketolīdus par grupu, izņemot antibiotikas, lai gan visstingrākie apgalvo, ka tā ir svarīga makrolīdu modifikācija, jo tā saglabā to pašu sākotnējo gredzenu un darbības mehānismu.

Vissvarīgākā atšķirība starp sākotnējiem makrolīdiem un ketolīdiem ir darbības spektrs. Makrolīdiem līdz trešajai paaudzei ir lielāka aktivitāte pret grampozitīviem; tā vietā ketolīdi ir efektīvi pret gramnegatīvajiem, īpaši Haemophilus influenzae un Moraxella catarrhalis.

Nelabvēlīga ietekme

Lielākajai daļai makrolīdu ir tādas pašas blakusparādības, kas, kaut arī reti, var būt neērti. Vissvarīgākie ir aprakstīti zemāk:

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Tās var izpausties kā slikta dūša, vemšana vai sāpes vēderā. Tas notiek biežāk ar eritromicīna ievadīšanu un tiek attiecināts uz tā prokinētisko iedarbību.

Pēc eritromicīna un roksitromicīna ievadīšanas ir aprakstīti daži pankreatīta gadījumi, kas saistīti ar spastisku iedarbību uz Oddi sfinkteru.

Retas, bet smagas komplikācijas ir hepatotoksicitāte, īpaši, ja ir iesaistīti ketolīdi. Aknu bojājuma mehānisms nav labi izprotams, taču tas izzūd, kad zāles tiek atceltas.

Tas ir aprakstīts grūtniecēm vai jauniešiem, un to papildina sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, drudzis un ādas un gļotādu dzelte.

Paaugstināta jutība

Tas var izpausties dažādās sistēmās, piemēram, ādā un asinīs, izsitumu vai drudža un eozinofilijas formā. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas šie efekti izzūd.

Precīzi nav zināms, kāpēc tie rodas, taču var būt iesaistīta makrolīdu imunoloģiskā iedarbība.

Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu

Pēc makrolīdu ievadīšanas visvairāk ziņotās sirds komplikācijas ir QT pagarināšanās. Aprakstīti arī polimorfiskas kambaru tahikardijas gadījumi, taču tie ir ļoti reti.

2017. gadā FDA (Amerikas Savienoto Valstu zāļu regulatīvā iestāde) ketolīdus rezervēja tikai sabiedrībā iegūtas pneimonijas gadījumiem sirds komplikāciju un citu tās izraisīto nelabvēlīgo seku dēļ, pārstājot norādīt sinusopātijas, faringotonsilīta vai sarežģīts bronhīts.

Lai arī lielāko daļu makrolīdu izraksta iekšķīgi, esošās intravenozās formas var izraisīt flebītu. Ieteicama lēna ievadīšana caur lielu perifērisko līniju vai centrālo līniju un ļoti atšķaidīta fizioloģiskajā šķīdumā.

Ototoksicitāte

Lai arī tas nenotiek bieži, pacientiem, kuri patērē lielas eritromicīna, klaritromicīna vai azitromicīna devas, ir aprakstīti ototoksicitātes gadījumi ar troksni ausīs un pat kurlumu. Šī nelabvēlīgā ietekme biežāk rodas gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem ar hronisku aknu vai nieru mazspēju.

Citas nevēlamas blakusparādības

Šo zāļu ievadīšana pa jebkuru ceļu, īpaši perorāli, var izraisīt sliktu garšu mutē.

Ketolīdi ir saistīti ar īslaicīgiem redzes traucējumiem. Jāizvairās no tā lietošanas grūtniecēm, jo ​​tās iedarbība uz augli nav precīzi zināma, kā arī pacientiem ar myasthenia gravis.

Jāievēro piesardzība, ja to lieto kopā ar jebkurām citām zālēm, kas tiek metabolizētas caur citohroma P450, izoenzīma 3A4 sistēmu.

Tas var paaugstināt digoksīna līmeni serumā un radīt antagonistisku efektu, ja to lieto kopā ar hloramfenikolu vai linkozamīniem.

Atsauces

1. Enciklopēdija Britannica (2017). Makrolīds. Atgūts no: britannica.com
2. Kanohs, Soičiro un Rubins, Brūss (2010). Makrolīdu kā imūnmodulējošu zāļu darbības mehānismi un klīniskā pielietošana. Klīniskās mikrobioloģijas pārskati, 23. (3), 590–615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A un Periti, P (1993). Makrolīdu ķīmija un darbības veids. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 31. sējums, 1-9.
4. Zhanel, G. G. et al. (2002). Ketolīdi: kritisks pārskats. Narkotikas, 62 (12), 1771-1804.
5. Wikipedia (pēdējais izdevums 2018). Makrolīdi. Atgūts no: es.wikipedia.org
6. Kosme, Veronika (otrā). Makrolīdi. Atgūts no: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitarts, Cristina un Vila, Jordi (2009). Makrolīdi un ketolīdi. Infekcijas slimības un klīniskā mikrobioloģija, 27, 412–418.