INFLAMASOME: AKTIVIZĒŠANA UN FUNKCIJAS - BIOLOĢIJA - 2025

Inflammasome ir komplekss kas sastāv no vairākiem olbaltumvielu domēnu, kas atrodas šūnu citosolā, kura funkcija ir darboties kā receptoriem un sensorus iedzimto imūnsistēmu. Šī platforma ir aizsardzības barjera pret patogēno mikroorganismu iekļūšanu, kas izraisa iekaisuma reakciju, ko mediē kaspazes-1 aktivizēšana.

Vairāki pētījumi ar pelēm norāda uz iekaisuma procesa lomu nopietnu slimību parādīšanā sabiedrības veselībai. Šī iemesla dēļ ir pētīta tādu zāļu izstrāde, kas ietekmē iekaisuma procesu, lai uzlabotu iekaisuma slimības.

Inflamasomas uzbūve. Autors Haitao Guo, no Wikimedia Commons.

Iekaisuma slimības izraisa iekaisuma, autoimūnas un neirodeģeneratīvas slimības, piemēram, multiplo sklerozi, Alcheimera un Parkinsona slimības. Kā arī vielmaiņas traucējumi, piemēram, ateroskleroze, 2. tipa cukura diabēts un aptaukošanās.

Tā atklājumu veica pētnieku grupa Dr Tschopp vadībā (Martinon 2002). Šīs struktūras veidošanās ir saistīta ar imūnās atbildes ierosināšanu, kuras mērķis ir likvidēt patogēnos mikroorganismus vai darboties kā šūnu iekaisuma procesu sensoram un aktivizētājam.

Šīs platformas montāža rada procaspase-1 vai procaspase-11 stimulāciju, kas pēc tam izraisa kaspazes-1 un kaspazes-11 veidošanos. Šie notikumi noved pie interleikīna-1 pretiekaisuma citokīnu, sauktu par interleikīna-1 beta (IL-1β) un interleikīna-18 (IL-18), kas nāk no proIL-1β un proIL-18, ražošanas.

Iekaisuma masas ir svarīgas struktūras, kuras aktivizē dažādi PAMP (ar patogēnu saistītie molekulārie paraugi) un DAMP (ar bojājumiem saistītie molekulārie paraugi). Tie inducē pretiekaisuma citokīnu interleikīna-1 beta (IL-1β) un interleikīna-18 (IL-18) šķelšanos un atbrīvošanos. Tos veido nukleotīdus saistošā domēna receptors (NLR) vai AIM2, ASC un kaspaze-1.

Aizdegunes aktivizēšana

Inflammasomas ir karavīri, kas parādās šūnas citosolā. Šāda veida atbildes ir saistītas ar aizdomīgiem aģentiem, piemēram, PAMP un DAMP (Lamkanfi et al, 2014). Kompleksu veido citoplazmatiskos nukleotīdus saistošā domēna (NLR) ģimenes receptoru aktivizēšana.

Daži piemēri ir NLRP1, NLRP3 un NLRC4, kā arī citi receptori, piemēram, tā sauktie prombūtnes gadījumi melanomā 2 (AIM2). Šajā grupā iekaisuma process, kas ir novērtēts plašāk, ir NLRP3, ņemot vērā tā lielo patofizioloģisko nozīmi infekcijas un iekaisuma procesos. Piedalās arī adaptera proteīns ASC un efektora proteīna kaspaze-1.

NLRP3 dzimšana

NLRP3 iekaisuma process rodas, reaģējot uz signālu grupu, kas var būt baktēriju, sēnīšu, vienšūņu vai vīrusu komponenti. Kā arī citi faktori, piemēram, adenozīna trifosfāts (ATP), silīcija dioksīds, urīnskābe, daži poras inducējoši toksīni, starp daudziem citiem (Halle 2008). NLRP3 struktūra ir parādīta 1. attēlā.

NLRP3 iekaisuma reakciju aktivizē dažādi signāli, kas atgādina uguņošanas ierīces, kas signalizē par šīs struktūras sākšanu. Piemēri ir kālija izvadīšana no šūnas, mitohondriju (ROS) skābekli reaktīvo komponentu ražošana, kardiolipīna, mitohondriju DNS vai katepīna izdalīšanās.

Molekulārie signāli, kas saistīti ar patogēniem (PAMP) vai bīstamību izraisošiem (DAMP) mikroorganismiem, un pretiekaisuma citokīniem (piemēram, TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), pamodina NF-kB. Šis ir signāls NLRP3 iekaisuma procesa aktivizēšanai. Tas inducē NLRP3, pro-IL1β un pro-IL-18, kā arī pro-iekaisuma citokīnu, piemēram, IL-6, IL-8 un TNF-α, ražošanu.

Nākamais signāls liek NLRP3 neuzkrītoši salikt, lai pēc tam parādītos NLRP3 / ASC / Pro-kaspazes-1 komplekss, informējot kaspazi-1, ka tā jāaktivizē. Nākamais solis pamudina pro-IL-1β un pro-IL-18 nobriest, un IL-1β un IL-18 rodas to aktīvajās formās.

IL-1β un IL-18 ir citokīni, kas atbalsta iekaisuma procesu. Arī saistībā ar šiem notikumiem var parādīties apoptoze un piroptoze.

NLRP3 aktivizācijas modeļi. Autors Rjoo317, no Wikimedia Commons.

Uzliesmojošās funkcijas

NLRP3 iekaisuma process ir atrodams makrofāgos, monocītos, dendrītiskajās šūnās un neitrofilos. Tas var būt eņģelis, kad tas uzbrūk infekcijas izraisītājiem, aktivizējot iekaisuma procesu. Vai gluži pretēji, dēmons, kas var izraisīt dažādu slimību progresēšanu. To izraisa nesakārtota un nekontrolēta aktivizēšana, kad tiek ietekmēta tā regulēšana.

Dažu slimību fizioloģijas un patoloģijas notikumos galvenais ir iekaisuma process. Ir novērots, ka tas ir iesaistīts kaites, kas saistītas ar iekaisumu. Piemēram, 2. tipa diabēts un ateroskleroze (Duewell et al, 2010).

Daži pētījumi rāda, ka autoinfekcijas sindromi rodas NLPR3 regulēšanas problēmu dēļ, kas izraisa ļoti dziļu un nesakārtotu hronisku iekaisumu, kas acīmredzami ir saistīts ar IL-1β veidošanos. Izmantojot šī citokīna antagonistus, slimība mazina tās kaitīgo iedarbību uz skartajiem indivīdiem (Meinzer et al, 2011).

Iekaisuma loma slimību attīstībā

Daži pētījumi parādīja, ka iekaisuma slimības ir svarīgas aknu slimību laikā nodarītajam kaitējumam. Imaeda et al. (2009) liek domāt, ka NLRP3 iekaisuma process ietekmē acetaminofēna hepatotoksicitāti. Šajos pētījumos novērots, ka pelēm, kuras apstrādātas ar acetaminofēnu un kurām nav NLRP3, mirstība ir zemāka.

NLRP3 iekaisuma process darbojas kā zarnu homeostāzes regulators, modulējot imūno reakciju uz zarnu mikrobiotu. Pelēm ar NLRP3 deficītu mainās mikrobiotas daudzums un tips (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Noslēgumā var secināt, ka iekaisinošais var darboties kā molekulārā platforma, kas uzbrūk infekcijām, kā arī tumšajā pusē kā Parkinsona, Alcheimera, 2. tipa cukura diabēta vai aterosklerozes aktivizētājs, nosaucot tikai dažus.

Atsauces

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Veselības un slimību iekaisums. Daba 481, 278.-286.
2. Martinsons F, Burns K, Tschopp J. (2002). Uzliesmojošais: molekulārā platforma, kas iedarbina iekaisuma kaspāzes un proIL-beta pārstrādi. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Iekaisuma slimības: darbības mehānisms, loma slimībā un terapija. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Iekaisuma mehānismi un funkcijas. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). NALP3 iekaisuma process ir saistīts ar iedzimto imūno reakciju uz beta amiloido. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duevels P, Kono H, Rajerns KJ, Sirois CM, Vladimers G, Bauernfeind FG, et al. (2010). NLRP3 iekaisuma sindromi ir nepieciešami ateroģenēzei, un tos aktivizē holesterīna kristāli. Daba, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, P kvartāls, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleikīns-1, kas paredzēts narkotikām ģimenes vidusjūras drudža gadījumā: gadījumu sērija un literatūras apskats. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Zarnu homeostāzes, kolīta un ar kolītu saistītā kolorektālā vēža kontrole ar iekaisuma kaspazēm. Imunitāte, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012