AUGŠANAS HORMONS (SOMATOTROPĪNS): STRUKTŪRA, FUNKCIJAS - BIOLOĢIJA - 2025

Somatotropīns (STH) vai augšanas hormons (GH īsu) ir salīdzinoši mazs proteīns ražots no līmenī adenohypophysis un iesaistīti attīstības procesos, garenvirziena augšanu organisma un kontroles dažādu vielmaiņas procesiem.

Tas ir ne-glandotropisks hormons. Hipofīzes glandotropie hormoni iedarbojas, modificējot citu hormonu sintēzi un izdalīšanos, kas rodas citās endokrīnajās dziedzeros organisma perifērijā.

Hormonu modifikācija hipofīzē (Avots: Dubaele / Public Domain, izmantojot Wikimedia Commons)

Glandotropie hormoni ir, piemēram, adrenokortikotropīns (ACTH), gonadotropīni (FSH un LH) un vairogdziedzeri stimulējošais hormons (TSH).

Ne-glandotropie hormoni, starp kuriem ir iekļauts prolaktīns un augšanas hormons, darbojas bez citu endokrīno dziedzeru palīdzības, jo tie tieši rīkojas ar mērķa šūnām, kuru darbību viņi regulē.

Uzbūve

Augšanas hormons ir salīdzinoši neliels olbaltumvielu daudzums, kas notiek vairākās izoformās. Galvenā izoforma sastāv no aptuveni 191 aminoskābēm, tās molekulmasa ir 22 kDa, un tā nāk no ilgāka prekursora peptīda (pre-GH) 28 kDa, kas arī ir sekrēts, bet kuram nav fizioloģisko funkciju.

Pēc struktūras somatotropīns evolucionāri ir homologs prolaktīnam un horiona somatomamotropīnam (CS), pēdējais tiek ražots placentā. Tāda ir līdzība, ka trīs tiek uzskatīti par hormonālo ģimeni.

Aptuvenā augšanas hormona struktūra (Avots: Роман Беккер, izmantojot Wikimedia Commons)

Somatotropīna sekundārajā struktūrā ir parādītas 4 stabilizētas alfa helices ar diviem disulfīdu tiltiem, kuru konfigurācija ir nepieciešama hormona mijiedarbībai ar tā receptoru.

Fakts, kas saistīts ar struktūru un kuru ir vērts uzsvērt, ir attēlots ar to, ka, neraugoties uz faktu, ka dažādu sugu augšanas hormoniem ir ievērojamas līdzības ar cilvēku, tikai pēdējam un primātiem ir ietekme nozīmīga cilvēkiem.

Iespējas

Somatotropīna funkcijas parasti tiek aprakstītas kā tādas, kas saistītas ar organisma attīstību un augšanu. Arī tie, kas saistīti ar metabolismu, kas ietver lipīdu un glikozes metabolisma izmaiņas, ko veicina hormons.

Augšanas funkcijas tomēr var uzskatīt arī par vielmaiņas procesiem, jo ​​tajās ir iesaistītas anaboliskas funkcijas, kas saistītas ar olbaltumvielu sintēzi, kas neizslēdz dažas citas funkcijas, kurām nav tiešas saistības ar metabolismu, piemēram, šūnu proliferācija.

Dažas no somatotropīna parādītajām funkcijām vai darbībām šis hormons veic tieši uz tā baltajiem audiem, bet daudzas no tām veic dažas citas vielas, kuru sintēzi un izdalīšanos stimulē augšanas hormons.

IGF sintēze

Pirmais somatotropīna darbības virziens ir tieši to vielu sintēze, kuras sauc par insulīniem līdzīgiem augšanas faktoriem (IGF), no kurām ir noteikts 1. un 2. tips. Tās tiek apzīmētas kā IGF1 (vissvarīgākās ) un IGF2 atbilstoši to saīsinājumam angļu valodā.

Šie faktori sākotnēji bija zināmi un joprojām tiek noteikti kā somatotropīna vai somatomedīnu C (IGF1) un A (IGF2) aktivitātes mediatori vai arī kā neapslāpējami insulīnam līdzīgi pasākumi (NSILA). Tos sintezē daudzi šūnu veidi, bet galvenokārt ražo aknās.

STH un IGF1 darbības ir ļoti dažādas. Dažus no šiem medikamentiem ietekmē neatkarīgi, dažreiz kopā un sinerģiski, un dažreiz tie darbojas antagonisti.

Izaugsmes indukcija

Šī ir viena no vissvarīgākajām darbībām, ko veicina somatotropīns, bet ko veic kopā ar IGF1. Lai arī abi izraisa daudzu ķermeņa audu augšanu, to visizcilākā ietekme ir uz skeleta augšanu.

Šo gala rezultātu rada dažādi hormona un IGF1 radītie efekti. Tie ietver palielinātu olbaltumvielu nogulsnēšanos, ko veic hondrocītiskās un osteogēnās šūnas, augstāku šo šūnu reprodukcijas ātrumu un hondrocītu pārvēršanu osteogēnās šūnās; tas viss noved pie jauna kaula nogulsnēšanās.

Organisma augšanas un attīstības laikā, kā arī pirms kaulaino epifīžu slēgšanas, jaunie skrimšļi tiek nogulsnēti epifīzēs, kam seko tā pārvēršana jaunā kaulā, ar kuru pagarina diafīzes un atdala epifīzes.

Progresējošais epifīzes skrimšļa patēriņš to noārda, un kauls nevar turpināt augt. Vēlīnā pusaudža gados diafīze un epifīze katrā galā saplūst, un garo kaulu augšana palēninās un beidzot apstājas.

Otrais mehānisms var izskaidrot palielinātu kaulu biezumu. Periosta osteoblasti jaunam kaulam novieto veco, un osteoklasti noņem veco kaulu. Ja nogulsnēšanas ātrums pārsniedz noņemšanas ātrumu, biezums palielinās.

Tā kā augšanas hormons intensīvi stimulē osteoblastus, tā ietekmē kaulu biezums var turpināt palielināties, kaut arī to garums vairs netiek mainīts epifīzes slēgšanas dēļ.

Paaugstināta olbaltumvielu nogulsnēšanās audos

Šo efektu var sasniegt ar dažādiem mehānismiem: palielinātu aminoskābju transportēšanu caur šūnu membrānām, palielinātu RNS translāciju ribosomu līmenī, palielinātu transkripciju no DNS uz RNS kodolā un samazinātu olbaltumvielu un aminoskābju katabolisms.

Citas vielmaiņas darbības

Taukaudos augšanas hormons veicina lipolīzi un taukskābju izdalīšanos asinsritē, tādējādi palielinot tā koncentrāciju ķermeņa šķidrumos. Tajā pašā laikā tas veicina taukskābju pārvēršanu acetilkoenzīmā A un to izmantošanu kā enerģijas avotu visos audos.

Tauku lietošanas stimulēšana kopā ar olbaltumvielu uzkrāšanos tā anaboliskās iedarbības dēļ izraisa liesu audu palielināšanos.

Tauku mobilizācijas palielināšanās var būt tik liela, ka aknas rada lielu daudzumu acetoetiķskābes, kas izraisa ketozi un var veidoties taukainas aknas.

Saistībā ar ogļhidrātu metabolismu somatotropīna ietekme ir samazināta glikozes uzņemšana taukaudos un skeleta muskuļu audos, palielināta glikozes ražošana aknās un palielināta insulīna sekrēcija.

Visi šie efekti tiek saukti par diabētisko, un augsta augšanas hormona sekrēcija var reproducēt metabolisma traucējumus, kas pavada insulīnneatkarīgo II tipa diabētu.

Citas funkcijas

GH un IGF1 anaboliskās un mitogēnās darbības izpaužas arī sirds, aknu, liesas, vairogdziedzera, aizkrūts dziedzera un mēles augšanā un darbībā. Hormons var veicināt ādas sabiezēšanu, sviedru dziedzeru stimulēšanu un matu augšanu.

Nierēs tas palielina glomerulāru filtrācijas ātrumu un kalcitriola sintēzi, tādējādi veicinot ne tikai augšanu, bet arī kaulu mineralizāciju. Tas arī veicina eritropoēzes un fibrinogēna sintēzi un imūno reakciju, stimulējot T limfocītus un makrofāgus.

Somatotropīna receptori

Somatotropīna darbība, ieskaitot insulīnam līdzīgu augšanas faktoru sintēzes veicināšanu, tiek nodrošināta ar tā saistīšanos ar specifiskiem receptoriem, kas izteikti mērķa šūnu membrānās.

Pastāv divu veidu šie receptori, no kuriem otrais ir īss (saīsināts) pirmā varianta veids; saīsināta forma, kas kavē garo receptoru darbību, un, ja tas tiek pārmērīgi izteikts, tas izraisa audu nejutīgumu pret hormonu.

Garo receptoru veido 638 aminoskābes, un tā ārpusšūnu domēns ir 250, transmembranālas alfa spirāles apmēram 38 un intracelulārā domēna 350 aminoskābes. Katra somatotropīna molekula galu galā saistās ar divām receptoru molekulām un izraisa tā saucamo receptoru dimerizāciju.

Šī dimerizācija aktivizē JAK2 olbaltumvielu kināzes, kas atrodas katra receptoru monomēra intracelulārajos galos, un šīs aktīvās kināzes fosforilē citus substrātus, piemēram, STAT5 un pašu somatotropīna receptoru.

Fosforilētās STAT5 molekulas arī piedzīvo dimerizāciju, kas padara tās par ļoti precīziem gēnu ekspresijas un olbaltumvielu sintēzes regulatoriem.

Ražošana

Somatotropīns tiek sintezēts adenohidofīzes somatotropo šūnu līmenī. Šīs šūnas intensīvi krāso ar skābām vielām, tāpēc tās sauc arī par acidofilām. Kopā tās ir vispilnīgākā šūnu grupa dziedzerā, jo tās veido 50% no 5 dažādu veidu kopskaita.

Cilvēka 17. hromosomas garajā rokā ir 5 gēnu ģenētiskais komplekss, kas kodē dažādas augšanas hormona un cilvēka horiona somatomamotropīna (hCS) izoformas.

Viens no tiem ir hGH-N jeb parastais, kas kodē visbagātāko cilvēka augšanas hormona formu, tas ir, pieminētais 22 kDa, un pārstāv 75% no kopējā cirkulējošā augšanas hormona.

Tās kurjers RNS tiek "savienots", lai iegūtu mazāku hormona formu - 20 kDa, kurā trūkst aminoskābju atlikumu 32-46 un veido 10%.

Otrs gēns (hGH-V) galvenokārt tiek ekspresēts placentā un kodē hGH variantu, kura cirkulācijā grūtniecības laikā parādās tikai ievērojams daudzums. Pārējie 3 gēni kodē cilvēka horiona somatomamotropīna izoformas.

Atlaidiet

Gan augšanas hormona sintēzi, gan sekrēciju vai izdalīšanos regulē šo funkciju stimulējošie un kavējošie faktori.

Stimulējošas ietekmes

Galvenās humorālās ietekmes, kas stimulē somatotropīna sintēzi un sekrēciju, ir peptīdi GHRH (augšanas hormonu atbrīvojošais hormons) un Ghrelin.

Augšanas hormonu atbrīvojošais hormons (GHRH) ir hipotalāma peptīds, kas pastāv divos variantos - attiecīgi 40 un 44 aminoskābes. Somatotrofās šūnās tas noved pie cAMP sintēzes un augšanas hormonam raksturīgā transkripcijas faktora PIT1 aktivizācijas.

Ghrelin ir endogēna augšanas hormona sekrēts. Tas ir apmēram 28 aminoskābju peptīds, kas sintezēts hipotalāmu līmenī un kuņģī. Tas darbojas sinerģiski ar GHRH, kura izdalīšanos tas veicina, vienlaikus nomācot somatostatīna darbību. Tas darbojas caur receptoriem, kas aktivizē fosfolipāzi C.

Daži metabolisma parametri, piemēram, hipoglikēmija, zems brīvo taukskābju līmenis asinīs un augsta aminoskābju koncentrācija, ir svarīgi augšanas hormona sekrēcijas stimuli.

Pie citiem stimulējošiem faktoriem var pieskaitīt akūtu stresu, ķermeņa spriedzi, sāpes, seksa steroīdus (pubertāte), dopamīnu, α2 receptoru stimulēšanu, acetilholīnu, galanīnu, serotonīnu un β-endorfīnu.

Inhibējošās ietekmes

Tajos ietilpst somatostatīns vai augšanas hormona izdalīšanās inhibitora hormons (GHRIH) un negatīvas atsauksmes.

Somatostatīns ir 14 aminoskābju hipotalāma peptīds, kas kavē augšanas hormona sekrēciju, bet ne sintēzi. Kuņģa-zarnu traktā tiek sintezēts garš aminoskābju variants - 28 aminoskābes. Abi varianti saistās ar vienu un to pašu receptoru un kavē ciklisku AMP sintēzi.

Kas attiecas uz negatīvām atsauksmēm, atbrīvotais GH ar autokrīnas darbības palīdzību kavē tā turpmāko izlaišanu. IGF1 nomāc augšanas hormonus atbrīvojošo hormonu hipotalāmā un stimulē somatostatīnu, bet tas kavē GH sintēzi hipofīzē.

Daži metabolisma parametri, piemēram, hiperglikēmija, augsts brīvo taukskābju līmenis plazmā un zems aminoskābju līmenis, ir somatotropīna sekrēcijas inhibitori.

Inhibitori ir arī saaukstēšanās, hronisks stress, adipozitāte, progesterona, vairogdziedzera hormonu deficīts, kortizola deficīts vai pārmērība un β2 adrenerģisko receptoru stimulēšana.

Deva

Biosintezēta augšanas hormona terapeitiskā lietošana ir indicēta tādu slimību ārstēšanai, kurās ir novērota tā sekrēcijas deficīts, hipofīzes pundurisms un mazi bērni Tērnera sindroma dēļ.

Ievadīšanu veic injekciju šķīduma veidā, kas rekonstruēts no flakona, kurā ir liofilizāts ar 40 SV biosintētiskā hormona, un kam pievieno pievienotos 2 ml 0,9% nātrija hlorīda šķīduma.

Augšanas hormona deficīta gadījumā bērniem ieteicams no 0,07 līdz 0,1 SV / kg ķermeņa svara dienā. Tērnera sindromā 0,14 SV / kg ķermeņa svara dienā. Augšanas hormona deficīts pieaugušajiem: 0,018 līdz 0,036 SV / kg ķermeņa svara dienā.

Efektu rediģēšana

Augšanas hormona terapeitisko ievadīšanu var papildināt ar dažām nelabvēlīgām blakusparādībām, piemēram, atklātu paaugstinātu jutību ar ģeneralizētu nātreni, badošanās hipoglikēmiju, iekaisumu injekcijas vietā un īslaicīgām galvassāpēm.

Ir aprakstīta noteiktas labdabīgas intrakraniālas hipertensijas attīstība, biežāk bērniem un retāk pieaugušajiem.

Attiecībā uz ogļhidrātu metabolismu ziņots par cukura diabēta attīstību pacientiem, kuri saņem ārstēšanu ar augšanas hormonu.

Saistībā ar muskuļu un skeleta sistēmu ir pierādījumi par iekaisīgu miozītu ar mialģiju un muskuļu vājumu, ko rada nevis hormons, bet, iespējams, metakrezols, ko formula izmanto kā konservantu.

Ziņots par ginekomastiju, anēmiju un akūtu pankreatītu.

Atsauces

1. Ganong WF: Hipofīzes dziedzeris, 25. ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, JE zāle: Hipofīzes hormoni un to kontrole hipotalāmā, Medicīniskās fizioloģijas mācību grāmatā, 13. izdevums, AC Guyton, JE Hall (red.). Filadelfija, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormons, Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. izdevums, RF Schmidt et al (red.). Heidelberga, Springer Medizin Verlag, 2010
4. Voigt K: Endokrīnu sistēma, Physiologie, 6. izdevums; R Klinke et al (red.). Štutgarte, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H un Strang KT: Endokrīnā sistēma. Hipotalāms un hipofīze, Vandera cilvēka fizioloģijā: ķermeņa darbības mehānismi, 13. izdevums; EP Windmaier et al (red.). Ņujorka, Makgreivs-Hils, 2014. gads.