SH2 DOMĒNS: RAKSTURLIELUMI, STRUKTŪRA UN FUNKCIJAS - BIOLOĢIJA - 2025

SH2 domēns (Src homoloģija 2) ir ļoti saglabājošā proteīns domēns attīstību un klāt vairāk nekā 100 dažādu proteīnu, visredzamāko ir src onkoproteīna, kas ir iesaistīta signāla transdukcijas procesu šūnā.

Domēna funkcija saistās ar fosforilētām tirozīna sekvencēm mērķa proteīnos; Šī savienība iedarbina virkni signālu, kas regulē gēnu ekspresiju. Šis domēns ir atrasts arī fermentā tirozīna fosfatāzē.

SH2 domēni parasti tiek atrasti kopā ar citiem domēniem, kas ir saistīti ar signāla pārvades ceļiem. Viena no visbiežāk sastopamajām mijiedarbībām ir savienojums ar SH2 un SH3 domēnu, kas, šķiet, ir iesaistīts mijiedarbības regulēšanā ar sekvencēm, kas bagātas ar prolīnu.

Olbaltumvielas var saturēt vienu vai vairākus SH2 domēnus, kā tas ir GAP olbaltumvielu un fosfoinositola 3-kināžu p85 apakšvienības gadījumā.

SH2 jomu ir plaši pētījusi farmācijas rūpniecība, lai ražotu zāles, lai apkarotu tādas slimības kā vēzis, alerģijas, autoimūnas slimības, astma, AIDS, osteoporoze, cita starpā.

raksturojums

SH2 domēns sastāv no apmēram 100 aminoskābēm, kas savienotas ar katalītiskajiem domēniem. Acīmredzamākie piemēri ir tirozīnkināzes enzīmi, kas ir atbildīgi par fosfātu grupas pārnešanas katalizēšanu no ATP uz tirozīna aminoskābju atlikumiem.

Turklāt ir ziņots par SH2 domēniem nekatalītiskos domēnos, piemēram, crk, grb2 / sem5 un nck.

SH2 domēni atrodas augstākajos eikariotos, un ir ierosināts, ka tie parādās arī raugā. Escherichia coli tika ziņots par moduli, kas atgādina SH2 domēnus.

Src proteīns ir pirmā atklātā tirozīnkināze, kas, mutējot, iespējams, ir iesaistīta kināzes aktivitātes regulēšanā un arī šo olbaltumvielu mijiedarbības veicināšanā ar citiem šūnas komponentiem.

Pēc domēnu atklāšanas scr olbaltumvielās, SH2 domēns tika identificēts ievērojamā skaitā ļoti daudzveidīgu olbaltumvielu, ieskaitot olbaltumvielu tirozīna kināzes un transkripcijas faktorus.

Uzbūve

SH2 domēna struktūra ir atklāta, izmantojot tādas metodes kā rentgenstaru difrakcija, kristalogrāfija un NMR (kodolmagnētiskā rezonanse), atrodot kopējus modeļus pētāmo SH2 domēnu sekundārajā struktūrā.

SH2 domēnā ir pieci ļoti konservatīvi motīvi. Vispārējs domēns sastāv no β kodola loksnēm ar nelielām blakus esošām antiparalēlu β loksņu porcijām, kuras papildina divas α spirāles.

Aminoskābju atlikumi vienā lapas pusē un N-gala αA reģionā ir iesaistīti peptīdu saistīšanas koordinēšanā. Tomēr pārējās olbaltumvielu īpašības ir diezgan mainīgas starp pētītajiem domēniem.

Oglekļa termināļa daļā izoleicīna atlikums ir atrodams trešajā pozīcijā un veido hidrofobisku kabatu uz SH2 domēna virsmas.

Svarīga īpašība ir divu reģionu esamība, katram no kuriem ir noteikta funkcija. Laukums starp pirmo α spirāli un β lapu ir fosfoterozīna atpazīšanas vieta.

Tāpat reģions starp β loksni un terminālā oglekļa α spirāli veido reģionu, kas ir atbildīgs par mijiedarbību ar fosfotirozīna terminālā oglekļa atlikumiem.

Iespējas

SH2 domēna funkcija ir fosforilēšanās stāvokļa atpazīšana tirozīna aminoskābju atlikumos. Šai parādībai ir izšķiroša nozīme signāla pārraidē, kad molekulu, kas atrodas ārpus šūnas, atpazīst ar membrānas receptoru un apstrādā šūnas iekšpusē.

Signāla pārraide ir ārkārtīgi svarīgs regulējošs notikums, kurā šūna reaģē uz izmaiņām tās ārpusšūnu vidē. Šis process notiek, pateicoties tam, ka caur tā membrānu tiek pārvadīti ārējie signāli, kas atrodas noteiktos molekulāros kurjeros.

Tirozīna fosforilēšana noved pie secīgas olbaltumvielu un olbaltumvielu mijiedarbības aktivizēšanas, kā rezultātā mainās gēnu ekspresija vai mainās šūnu reakcija.

Olbaltumvielas, kas satur SH2 domēnus, ir iesaistītas regulēšanas ceļos, kas saistīti ar būtiskiem šūnu procesiem, piemēram, citoskeleta pārkārtošanās, homeostāze, imūnās atbildes un attīstība.

Evolūcija

Ir ziņots par SH2 domēna klātbūtni primitīvajā vienšūnu organismā Monosiga brevicollis. Tiek uzskatīts, ka šis domēns attīstās kā invarianta signalizācijas vienība ar tirozīna fosforilēšanās sākumu.

Tiek spekulēts, ka domēna senču izvietojums kalpoja kināžu virzīšanai uz substrātiem. Tādējādi, palielinoties organisma sarežģītībai, SH2 domēni evolūcijas gaitā ieguva jaunas funkcijas, piemēram, kināžu katalītiskā domēna alosterisko regulēšanu.

Klīniskā ietekme

X saistīts limfoproliferatīvs

Ir identificēti daži mutēti SH2 domēni, kas izraisa slimību. S2 domēna SAP mutācijas SAP izraisa ar X saistītu limfoproliferatīvu slimību, kas izraisa lielu jutības palielināšanos pret noteiktiem vīrusiem un tādējādi nekontrolētu B šūnu proliferāciju.

Izplatīšana notiek tāpēc, ka SH2 domēnu mutācija izraisa neveiksmes signalizācijas ceļos starp B un T šūnām, kas izraisa vīrusu infekcijas un nekontrolētu B šūnu augšanu.Šai slimībai ir augsts mirstības līmenis.

X-saistīta agammaglobulinēmija

Līdzīgi strutācijas mutācijas Brutona olbaltumvielu kināzes SH2 domēnā ir atbildīgas par stāvokli, ko sauc par agammaglobulinēmiju.

Šis stāvoklis ir saistīts ar X hromosomu, to raksturo B šūnu trūkums un dramatisks imūnglobulīna koncentrācijas samazinājums.

Noonan sindroms

Visbeidzot, Noonana sindroma cēloņi ir mutācijas SH2 domēna N-terminālajā reģionā olbaltumvielu tirozīna fosfatāzē 2.

Šo patoloģiju galvenokārt raksturo sirds slimības, īss augums lēnāka augšanas ātruma dēļ, kā arī sejas un skeleta patoloģijas. Turklāt ceturtajā daļā gadījumu stāvoklis var izraisīt garīgu un psihomotorisku atpalicību.

Atsauces

1. Bergs, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Bioķīmija. Es apgriezos.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domēni: nereceptoru tirozīnkināzes aktivitātes modulatori. Pašreizējais atzinums strukturālajā bioloģijā, 19. (6), 643. – 649.
3. Kurochkina, N. (Red.). (2015). Sh domēni: struktūra, mehānismi un pielietojumi. Springers.
4. Sawyer, TK (1998). Src homoloģija - 2 domēni: struktūra, mehānismi un zāļu atklāšana. Peptide Science, 47 (3), 243. – 261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalizējošie proteīni. Pašreizējais atzinums ģenētikā un attīstībā, 4. panta 1. punkts, 25. – 30.