KETOĢENĒZE: ĶERMEŅA VEIDI, SINTĒZE UN DEGRADĀCIJA - BIOLOĢIJA - 2025

Ketogenesis ir process, kurā tiek iegūta acetoacetate, β-hidroksibutirāta un acetona, kas kopā sauc ketonvielas. Šis sarežģītais un precīzi regulētais mehānisms notiek mitohondrijos, sākot no taukskābju katabolisma.

Ketonu ķermeņu iegūšana notiek, kad ķermenis ir pakļauts izsmeļošam badošanās periodam. Kaut arī šie metabolīti galvenokārt tiek sintezēti aknu šūnās, tie ir atrodami kā svarīgs enerģijas avots dažādos audos, piemēram, skeleta muskuļos, kā arī sirds un smadzeņu audos.

Avots: Sav vas

Β-Hidroksibutirāts un acetoacetāts ir metabolīti, ko izmanto kā substrātus sirds muskuļos un nieru garozā. Smadzenēs ketonu ķermeņi kļūst par nozīmīgiem enerģijas avotiem, kad ķermenis ir noplicinājis savu glikozes krājumu.

Vispārīgais raksturojums

Ketoģenēze tiek uzskatīta par ļoti svarīgu fizioloģisko funkciju vai metabolisma ceļu. Parasti šis mehānisms notiek aknās, lai gan ir pierādīts, ka to var veikt citos audos, kas spēj metabolizēt taukskābes.

Ketonu ķermeņu veidošanās ir galvenā acetil-CoA metaboliskā atvasināšana. Šo metabolītu iegūst no metabolisma ceļa, kas pazīstams kā β-oksidācija, kas ir taukskābju sadalīšanās.

Glikozes pieejamība audos, kur notiek β-oksidācija, nosaka acetil-CoA metabolisma likteni. Īpašās situācijās oksidētās taukskābes gandrīz pilnībā tiek virzītas uz ketonu ķermeņu sintēzi.

Ketonu ķermeņu veidi un īpašības

Galvenais ketonu korpuss ir acetoacetāts vai acetoetiķskābe, kas galvenokārt tiek sintezēta aknu šūnās. Pārējās molekulas, kas veido ketonu ķermeņus, ir iegūtas no acetoacetāta.

Acetoetiķskābes reducēšana rada D-β-hidroksibutirātu, otro ketona ķermeni. Acetons ir grūti noārdāms savienojums, kas rodas spontānas acetoacetāta dekarboksilēšanas reakcijas laikā (tātad tam nav nepieciešama neviena enzīma iejaukšanās), kad tas asinīs atrodas lielā koncentrācijā.

Ketonu ķermeņu apzīmējums ir paredzēts pēc vienošanās, jo, stingri runājot, β-hidroksibutirātam nav ketonu funkcijas. Šīs trīs molekulas šķīst ūdenī, kas atvieglo to transportēšanu asinīs. Tās galvenā funkcija ir sniegt enerģiju noteiktiem audiem, piemēram, skeleta un sirds muskuļiem.

Fermenti, kas iesaistīti ketonu ķermeņu veidošanā, galvenokārt atrodas aknu un nieru šūnās, kas izskaidro, kāpēc šīs divas atrašanās vietas ir galvenie šo metabolītu ražotāji. Tās sintēze notiek tikai un vienīgi šūnu mitohondriju matricā.

Kad šīs molekulas ir sintezētas, tās nonāk asinsritē, nonākot audos, kur tām nepieciešami, kur tās sadalās līdz acetil-CoA.

Ketonu ķermeņu sintēze

Nosacījumi ketoģenēzei

Β-oksidācijas rezultātā iegūtā acetil-CoA metabolisma liktenis ir atkarīgs no organisma vielmaiņas vajadzībām. Citronskābes cikla laikā vai taukskābju sintēzes laikā tas tiek oksidēts līdz CO ₂ un H ₂ O, ja lipīdu un ogļhidrātu metabolisms organismā ir stabils.

Ja ķermenim ir nepieciešams ogļhidrātu veidošanās, oksaloacetāts tiek izmantots glikozes ražošanai (glikoneoģenēze), nevis citronskābes cikla sākšanai. Tas notiek, kā minēts, ja ķermenis nespēj iegūt glikozi tādos gadījumos kā ilgstoša badošanās vai diabēta klātbūtne.

Sakarā ar to acetil-CoA, kas rodas taukskābju oksidācijas rezultātā, tiek izmantots ketonu ķermeņu ražošanai.

Mehānisms

Ketoģenēzes process sākas ar β-oksidācijas produktiem: acetacetil-CoA vai acetil-CoA. Ja substrāts ir acetil-CoA, pirmais solis sastāv no divu molekulu kondensācijas - reakcijas, kuru katalizē acetil-CoA transferāze -, lai iegūtu acetacetil-CoA.

Acetacetil-CoA tiek kondensēts ar trešo acetil-CoA, izmantojot HMG-CoA sintāzes darbību, lai iegūtu HMG-CoA (β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA). HMG-CoA noārdās par acetoacetātu un acetil-CoA, izmantojot HMG-CoA lāzi. Šādā veidā tiek iegūts pirmais ketona korpuss.

Acetoacetāts tiek samazināts līdz β-hidroksibutiirātam, iejaucoties β-hidroksibutirāta dehidrogenāzei. Šī reakcija ir atkarīga no NADH.

Galvenais acetoacetāta ketona korpuss ir β-keto skābe, kurai tiek veikta neenzimātiska dekarboksilēšana. Šis process ir vienkāršs un iegūst acetonu un CO _2.

Tādējādi šī reakciju virkne rada ketonu ķermeņus. Tās, šķīstot ūdenī, var viegli pārvadāt caur asinsriti, bez vajadzības piestiprināties pie albumīna struktūras, kā tas ir taukskābju gadījumā, kas nešķīst ūdens vidē.

Β-oksidācija un ketoģenēze ir saistītas

Taukskābju metabolisms rada ketoģenēzes substrātus, tāpēc šie divi ceļi ir funkcionāli saistīti.

Acetoacetil-CoA ir taukskābju metabolisma inhibitors, jo tas aptur acil-CoA dehidrogenāzes, kas ir pirmais β-oksidācijas enzīms, darbību. Turklāt tas arī kavē acetil-CoA transferāzes un HMG-CoA sintāzi.

Fermentam HMG-CoA sintāzei, ko pakārto CPT-I (ferments, kas β-oksidācijā iesaistīts acilkarnitīna ražošanā), ir svarīga regulējošā loma taukskābju veidošanā.

Β-oksidācijas regulēšana un tās ietekme uz ketoģenēzi

Organismu barošana regulē sarežģītu hormonālo signālu kopumu. Diētā patērētie ogļhidrāti, aminoskābes un lipīdi taukaudos nogulsnējas triacilglicerīnu veidā. Anaboliskais hormons insulīns ir iesaistīts lipīdu sintēzē un triacilglicerīnu veidošanā.

Mitohondriju līmenī β-oksidāciju kontrolē dažu substrātu ienākšana un dalība mitohondrijos. CPT I enzīms sintezē acilkarnitīnu no citozīta Acyl CoA.

Kad ķermenis tiek barots, tiek aktivizēta acetil-CoA karboksilāze un citrāts palielina CPT I līmeni, bet tā fosforilēšanās (reakcija ir atkarīga no cikliskās AMP) samazinās.

Tas izraisa malonil-CoA uzkrāšanos, kas stimulē taukskābju sintēzi un bloķē to oksidāciju, novēršot veltīga cikla veidošanos.

Tukšā dūšā karboksilāzes aktivitāte ir ļoti zema, jo ir samazināts CPT I enzīma līmenis, un tas arī ir fosforilēts, aktivizējot un veicinot lipīdu oksidāciju, kas vēlāk ļaus caur ketoniem veidoties acetil-CoA.

Degradācija

Ketonu ķermeņi izkliedējas no šūnām, kur tie tika sintezēti, un ar asinsrites palīdzību tiek transportēti uz perifērajiem audiem. Šajos audos tos var oksidēt trikarbonskābes ciklā.

Perifērajos audos β-hidroksibutirāts tiek oksidēts par acetoacetātu. Pēc tam esošo acetoacetātu aktivizē ar enzīma 3-ketoacil-CoA transferāzes darbību.

Sukcinila-CoA darbojas kā CoA donors, pārveidojot sevi par sukcinātu. Acetoacetāta aktivizācija notiek, lai neļautu sukcinil-CoA pārveidoties par sukcinātu citronskābes ciklā ar GTP sintēzi, kas saistīta ar sukcinil-CoA sintāzes darbību.

Iegūtais acetoacetil-CoA tiek pakļauts tiolītiskam sadalījumam, iegūstot divas acetil-CoA molekulas, kuras ir iestrādātas trikarbonskābes ciklā, labāk pazīstams kā Krebsa cikls.

Aknu šūnās trūkst 3-ketoacil-CoA transferāzes, novēršot šī metabolīta aktivizēšanu šajās šūnās. Tādā veidā tiek garantēts, ka ketonu ķermeņi neoksidējas šūnās, kur tie tika ražoti, bet gan tos var pārnest uz audiem, kur nepieciešama viņu darbība.

Ketonu ķermeņu medicīniskā nozīme

Cilvēka ķermenī augsta ketonu ķermeņu koncentrācija asinīs var izraisīt īpašus apstākļus, ko sauc par acidozi un ketonēmiju.

Šo metabolītu ražošana atbilst taukskābju un ogļhidrātu katabolismam. Viens no biežākajiem patoloģiskā ketogēnā stāvokļa cēloņiem ir augsta etiķskābes dikarbonāta fragmentu koncentrācija, ko nesadala trikarbonskābes oksidācijas ceļš.

Tā rezultātā asinīs palielinās ketonu ķermeņu līmenis virs 2 līdz 4 mg / 100 N un to klātbūtne urīnā. Tā rezultātā tiek traucēti šo metabolītu starpposma metabolisms.

Atsevišķi hipofīzes neiroglandulāro faktoru defekti, kas regulē ketonu ķermeņu sadalīšanos un sintēzi, kā arī ogļūdeņražu metabolisma traucējumi ir hiperketonēmijas stāvokļa cēlonis.

Cukura diabēts un ketonu ķermeņu uzkrāšanās

Cukura diabēts (1. tips) ir endokrīnā slimība, kas izraisa palielinātu ketonu ķermeņu ražošanu. Nepietiekama insulīna ražošana atslēdz glikozes transportēšanu uz muskuļiem, aknām un taukaudiem, tādējādi uzkrājoties asinīs.

Šūnas, ja nav glikozes, sāk glikoneoģenēzes procesu un tauku un olbaltumvielu sadalīšanos, lai atjaunotu to metabolismu. Tā rezultātā samazinās oksaloacetāta koncentrācija un palielinās lipīdu oksidācija.

Pēc tam notiek acetil-CoA uzkrāšanās, kas bez oksalacetāta nevar sekot citronskābes ceļam, tādējādi izraisot augstu šai slimībai raksturīgo ketonu ķermeņu ražošanu.

Acetona uzkrāšanos nosaka pēc tā klātbūtnes urīnā un izelpā cilvēkiem ar šo stāvokli, un faktiski tas ir viens no simptomiem, kas norāda uz šīs slimības izpausmi.

Atsauces

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketoģenēze astrocītos: raksturojums, regulēšana un iespējamā citoprotektīvā loma (promocijas darbs, Madrides Complutense universitāte, Publikāciju dienests).
2. Devlin, TM (1992). Bioķīmijas mācību grāmata: ar klīniskajām korelācijām.
3. Garrett, RH, & Grisham, CM (2008). Bioķīmija. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, un Foster, DW (1977). Malonil-CoA iespējamā loma aknu taukskābju oksidācijas un ketoģenēzes regulēšanā. Klīnisko pētījumu žurnāls, 60 (1), 265–270.
5. Melo, V., Ruiz, VM, & Cuamatzi, O. (2007). Metabolisma procesu bioķīmija. Atgriezties.
6. Nelsons, DL, Lehingers, AL, & Cox, MM (2008). Lehingera bioķīmijas principi. Makmillans.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV un citi, CM (2000). Metabolisma bioķīmijas pamati. Redakcijas tebārs.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Bioķīmija. Panamerican Medical Ed.