AMINOGLIKOZĪDI: KLASIFIKĀCIJA, IEDARBĪBA, INDIKĀCIJAS, KONTRINDIKĀCIJAS - MEDICĪNA - 2025

Par aminoglikozīdiem ir grupas antibiotikas ir vienādas ķīmiskās un farmakoloģiskās īpašības. Viņiem ir baktericīda iedarbība pret aerobām gramnegatīvām baktērijām (baktērijām, kas krāso gaiši rozā, nevis tumši zilā vai violetā krāsā ar gramu traipu).

Pirmais atklātais aminoglikozīds bija streptomicīns 1943. gadā. Vēlāk tobramicīns un gentamicīns parādījās kā efektīvas anti-gramnegatīvas antibiotikas. 70. gados (1970. gadā) tika izstrādāti semisintētiski aminoglikozīdi, piemēram, amikacīns, netilmicīns un dibekacīns.

Antibiotikas Streptomicīns ķīmiskā struktūra (Avots: Edgar181 angļu valodas Vikipēdijā, izmantojot Wikimedia Commons)

Lielākajai daļai šīs ģimenes locekļu struktūras ir aminociklīts (ciklisks spirts ar aminogrupu R-NH2), kas ir savienots ar glikozīdisko saiti ar vienu vai vairākiem aminos cukuriem, tāpēc tie faktiski ir aminoglikozīdi-aminociklitoli.

Šīs antibiotikas netiek absorbētas iekšķīgi, tāpēc tās ievada parenterāli (intravenozi, intramuskulāri vai subkutāni) vai lieto lokāli. Tie tiek izvadīti ar glomerulārās filtrācijas palīdzību, iepriekš netiek metabolizēti.

Visiem šīs ģimenes locekļiem ir zināma nefrotoksicitātes (nieru toksīni) un / vai ototoksicitātes pakāpe (toksiska gan auss, gan vestibulārajai sistēmai, tie var izraisīt dzirdes un līdzsvara traucējumus).

Parasti tos lieto kombinācijā ar kādu beta-laktāmu (citu antibiotiku saimi), un to lietošana parasti ir ierobežota ar smagām infekcijām.

Šīs antibiotikas ir kontrindicētas pacientiem, kuriem ir izveidojušās alerģiskas reakcijas pret šīm zālēm. Kaut arī tie nonāk mātes pienā, jo tie nav absorbēti zarnās (iekšķīgi), tos uzskata par piemērotiem mātei, ja nepieciešams, laktācijas laikā.

Tās lietošana grūtniecības laikā ir atļauta tikai gadījumos, kad klīniskie ieguvumi pārsniedz risku (D riska kategorija).

Darbības mehānisms

Visi aminoglikozīdi kavē olbaltumvielu sintēzi uzņēmīgās baktērijās. Tie pielīp baktēriju ribosomu 30S vienībai un kavē tās darbību. Atšķirībā no vairuma antibakteriālo līdzekļu, kas kavē bakteriostatiskas olbaltumvielu sintēzi, tie ir baktericīdi.

"Bakteriostatiskais" ir atvasināts no priedēkļa "baktērija", kas nozīmē baktērijas un "stāzi", kas grieķu valodā nozīmē statisku, bez izmaiņām. Medicīnā bakteriostatiskos līdzekļus izmanto, lai samazinātu baktēriju metabolismu un samazinātu to augšanu un pavairošanu.

Ja bakteriostatiskais līdzeklis tiek izvadīts izšķīdināšanas ceļā, iepriekš inhibētās baktērijas turpinās attīstīties. Baktericīds līdzeklis ir tāds, kas spēj iznīcināt baktērijas. Aminoglikozīdi ir baktericīdi.

Aminoglikozīdu baktericīdā iedarbība ir atkarīga no koncentrācijas. Aminoglikozīdi iekļūst aerobo gramnegatīvo baktēriju periplasmiskajā telpā caur ūdens kanāliem, kurus sauc par akvaporīniem.

Pārvietošanās caur citoplazmas membrānu ir atkarīga no elektronu transporta, un to var kavēt vai bloķēt anaerobioze (skābekļa neesamība), kalcijs, magnijs, skābs pH vai hiperosmolaritāte.

Iekļūstot šūnā, aminoglikozīdi saistās ar polisomām (vairākām ribosomām, kas tulko to pašu mRNS) 30S apakšvienībā. Tie traucē olbaltumvielu sintēzi, izraisot nolasīšanas traucējumus un mRNS translācijas procesa agrīnu pārtraukšanu.

Tas rada bojātus proteīnus, kas, ievietojot šūnu membrānā, maina tā caurlaidību, kas vēlāk atvieglos šo antibiotiku turpmāku ienākšanu. Vēlāk novēro jonu noplūdi, kam seko lielākas molekulas, līdz pirms baktēriju nāves olbaltumvielas tiek zaudētas.

Klasifikācija

Aminoglikozīdus iedala divās lielās grupās atkarībā no tā, vai tiem ir aminociklīts ar vai bez aminoglikozīdu komponenta: aminoglikozīdi ar aminociklitolu un aminociklitols bez aminoglikozīdiem.

Pirmajā grupā, kas satur aminociklitolu ar aminoglikozīdu sastāvdaļu, ir divas apakšgrupas. Šīs apakšgrupas veido dažādi aminociklitola komponenti: streptidīns un deoksistreptamīns.

Aminoglikozīda Amikacin ķīmiskā struktūra (Avots: Brenton, izmantojot Wikimedia Commons)

Tādējādi ir apakšgrupa ar aminociclitol streptidine un vēl viena ar aminociclitol deoxystreptamine. Svarīgākie aminoglikozīdi katrā grupā ir parādīti zemāk.

Aminoglikozīds ar aminociklitolu

Aminociklitola streptidīns: streptomicīns

Aminociklitola deoksistireptamīns: šajā grupā ietilpst kanamicīnu, gentamicīnu un citas ģimenes.

Kanamicīnu ģimene:

- Kanamicīns

- Amikacīns

- Tobramicīns

- Dibekacins

Gentamicīna ģimene:

- Gentamicīns

- Sisomicīns

- Netilmicīns

- Isepamicīns

Citi:

- Neomicīns

- paromomicīns

Aminociklitols bez aminoglikozīda: spektinomicīns

Neomicīna aminoglikozīda ķīmiskā struktūra (Avots: Ayacop caur Wikimedia Commons)

Nelabvēlīga ietekme

Visi aminoglikozīdi ir potenciāli toksiski nieru, dzirdes un vestibulārajai sistēmai. Šī toksiskā iedarbība var būt atgriezeniska vai neatgriezeniska. Šīs nelabvēlīgās sekundārās sekas apgrūtina šo antibiotiku ievadīšanu un lietošanu.

Ja nepieciešams ilgstoši un lielās devās piegādāt aminoglikozīdu, ir jāpārrauga dzirdes, vestibulārā un nieru darbība, jo sākotnējos posmos šie bojājumi ir atgriezeniski.

- Ototoksicitāte

Lietojot aminoglikozīdus, var rasties dzirdes un vestibulārā aparāta disfunkcija. Šīs zāles uzkrājas un koncentrējas iekšējās auss perilimfā un endolimfā, īpaši, ja tiek izmantotas lielas devas.

Šo ausu šķidrumu difūzija atpakaļ plazmā notiek ļoti lēni, un aminoglikozīdu pusperiods ausī ir 5–6 reizes lielāks nekā asins plazmā. Ototoksicitāte ir biežāka tiem pacientiem, kuriem ir pastāvīgi augsta koncentrācija plazmā.

Nelielās devās tiek novēroti vestibulārā orgāna un gliemeņu maņu šūnu bojājumi, kas ietekmē matu šūnu galus (stereokiliju). Lietojot lielākas devas, šajās šūnās tiek novēroti bazālie bojājumi līdz pat sensoro šūnu iznīcināšanai.

Kad sensoro šūnas tiek iznīcinātas, efekts ir neatgriezenisks, un līdz ar to rodas pastāvīgi dzirdes zudumi. Tā kā kohleārā maņu šūnas tiek zaudētas līdz ar vecumu, gados vecāki pacienti ir jutīgāki pret ototoksicitāti, lietojot šīs antibiotikas.

Tādas zāles kā furosemīds vai etakrīnskābe pastiprina aminoglikozīdu ototoksisko iedarbību. Abas zāles ir cilpas diurētiķi (palielina urīna izdalīšanos), ko lieto paaugstināta asinsspiediena un tūskas ārstēšanai.

Neskatoties uz to, ka visi aminoglikozīdi var ietekmēt gan kohleāro, gan vestibulāro funkciju, ir acīmredzama preferenciālā toksicitāte.

Tādējādi streptomicīns un gentamicīns galvenokārt ietekmē vestibulāro sistēmu, turpretim amikacīns, kanamicīns un neomicīns galvenokārt ietekmē dzirdes funkciju, un tobramicīns abas funkcijas ietekmē vienādi.

Kohleārā ototoksicitātes simptomi

Kā pirmais ototoksicitātes simptoms parasti rodas augstfrekvences troksnis ausīs (svilpošana vai buzzing, kas nav saistīta ar skaņu, kas nāk no ārpuses). Ja ārstēšana netiek pārtraukta, pēc dažām dienām kaitējums būs paliekošs.

Troksnis ausīs var ilgt līdz divām nedēļām, un, tā kā vispirms tiek zaudēta augstfrekvences skaņu uztvere, pacients sākotnēji nezina par dzirdes zudumu. Ja ārstēšanu turpina šādos apstākļos, dzirdes zudums progresē, attīstot runas problēmas.

Vestibulārā aparāta ototoksicitātes simptomi

Sākumā parādās mērenas intensitātes galvassāpes. Pēc tam parādās vemšana, slikta dūša un posturāla līdzsvara problēmas, kas var saglabāties vienu līdz divas nedēļas. Visizcilākie simptomi ir vertigo vertikālā stāvoklī vertikālā stāvoklī, ar grūtībām sēdēt vai stāvēt bez redzes norādēm.

Akūtie simptomi pēkšņi izzūd un apmēram divu mēnešu laikā tos aizstāj ar hroniska labirinīta izpausmēm. Pakāpeniski notiek kompensācija, un tad, aizverot acis, parādās tikai simptomi. Atgūšanai no šī posma nepieciešami 12 līdz 18 mēneši.

Lielākajai daļai šo pacientu ir zināmi paliekoši paliekoši bojājumi. Tā kā vestibulārā aparāta bojājumiem nav specifiskas ārstēšanas, aminoglikozīda apturēšana pie pirmajām klīniskajām izpausmēm ir vienīgais efektīvais pasākums, lai izvairītos no pastāvīgiem ievainojumiem.

- nefrotoksicitāte

Aptuveni 8–25% pacientu, kuri vairākas dienas ārstējas ar aminoglikozīdu, attīstās atgriezeniski nieru darbības traucējumi. Šī toksicitāte ir aminoglikozīdu uzkrāšanās, koncentrācijas un aiztures rezultāts nieru proksimālās kanāliņas šūnās.

Līdz ar to mainās proksimālā kanāliņa struktūra un darbība. Sākotnēji urīnā parādās mērena proteīnūrija un hialīna daudzums. Pēc vairākām dienām glomerulārās filtrācijas tilpums samazinās, nedaudz palielinoties kreatinīna koncentrācijai plazmā.

Nieru izmaiņas bieži ir atgriezeniskas, jo proksimālajai kanāliņai ir reģenerācijas spēja. Nieru toksicitāte ir atkarīga no kopējā piegādātā daudzuma un no izmantotā aminoglikozīda.

Neomicīns ir viens no aminoglikozīdiem, kam ir lielāka nieru toksicitāte, jo tas ir koncentrēts nieru garozā daudz lielākā daudzumā nekā citi aminoglikozīdi.

- Neirotoksicitāte un cita toksiska iedarbība

Ir aprakstītas arī citas mazāk biežas toksiskas iedarbības, starp tām ir neiromuskulārā blokāde, kas dažos muskuļos var izraisīt elpošanas problēmas un / vai paralīzi. Redzes nerva funkcijas izmaiņas ar skotomu parādīšanos, kas ir īslaicīgas akluma zonas, un perifēro neirītu.

Izturība pret aminoglikozīdiem

Mikroorganismu izturību pret aminoglikozīdiem var izraisīt kāds no šiem cēloņiem: 1) baktēriju membrānas ir necaurlaidīgas šīm antibiotikām 2) šo baktēriju ribosomām ir zema afinitāte pret antibiotiku 3) baktērijas sintezē fermentus, kas tie inaktivizē aminoglikozīdu.

Pirmie divi cēloņi izskaidro dabisko izturību pret aminoglikozīdiem. No otras puses, enzīmu inaktivācija izskaidro iegūto rezistenci, kas klīniski aprakstīta, izmantojot aminoglikozīdus.

Šo enzīmu sintēzes gēni tiek pārsūtīti caur plazmīdām. Plazmīdas ir ekstrahromosomu DNS apļveida struktūras. Šīs plazmīdas ir plaši izplatītas dabā, bet jo īpaši baktērijās ap slimnīcu vidi.

Plazmas kodē daudzus fermentus, un tie inaktivē aminoglikozīdus. Tā kā fermenti, kas inaktivē katru aminoglikozīdu, ir atšķirīgi, izturība pret vienu nenozīmē izturību pret citu.

Tomēr, kaut arī tas attiecas uz streptomicīnu un gentamicīnu, rezistences pret gentamicīnu gadījumā (tā kā enzīms, kas to izraisa, ir bifunkcionāla), vienlaikus būs rezistence pret tobramicīnu, amikacīnu, kanamicīnu un netilmicīnu.

Indikācijas

Lai arī ir izstrādātas mazāk toksiskas antibiotikas, aminoglikozīdu lietošana joprojām ir svarīgs līdzeklis, lai apkarotu smagas infekcijas, ko izraisa enterokoki vai streptokoki.

Gentamicīnam, amikacīnam, tobramicīnam un netilmicīnam ir plašs spektrs pret gramnegatīvām aerobām baktērijām. Kanamicīnam un streptomicīnam ir šaurāks spektrs, un tos nedrīkst lietot Pseudomonas aeruginosa vai Serratia spp.

Gentamicīnu lieto kopā ar penicilīnu vai vankomicīnu streptokoku un enterokoku ārstēšanai. Tobramicīnu lieto Pseudomonas aeruginosa un dažām Proteus sugām. Nosokomiālām infekcijām (slimnīcu infekcijām) lieto amikacīnu un netilmicīnu.

Lai gan iepriekš minētie attēlo biežākās aminoglikozīdu indikācijas, šo antibiotiku racionālai lietošanai jābalstās uz pārkāpēja kultūru un antiiogrammu.

Kontrindikācijas

Aminoglikozīdi ir kontrindicēti pacientiem ar alerģiskām reakcijām pret šīm antibiotikām. Tos nedrīkst lietot slimību gadījumos, ko izraisa rezistenti mikrobi. Tos nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja pastāv mazāk toksiskas alternatīvas.

Pacientiem ar nieru slimībām un / vai dzirdes traucējumiem ir relatīvas kontrindikācijas.

Atsauces

1. Boussekey, N., un Alfandari, S. (2007). Aminoglikozīdi. EMC Medicīnas līgums, 11. panta 1. punkts, 1. – 4.
2. Mangoni laikā, E., Grammatikos, A., Utili, R., un Falagas, ME (2009). Vai mums joprojām ir nepieciešami aminoglikozīdi? Starptautiskais antibakteriālo līdzekļu žurnāls, 33. (3), 201–205.
3. Goodman and Gilman, A. (2001). Terapeitisko līdzekļu farmakoloģiskā bāze. Desmitais izdevums. Makgreivs
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglikozīdi: darbības un rezistences mehānismu perspektīvas un pretestības novēršanas stratēģijas. Pretmikrobu līdzekļi un ķīmijterapija, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Medicīniskās farmakoloģijas pārskats. Lange medicīnas publikācijas.
6. Palomino, J. un Pachon, J. (2003) Aminoglikozīdi, infekcijas slimības un klīniskā mikrobioloģija 21 (2), 105–115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotikas vecākiem pieaugušajiem. Puertoriko veselības zinātņu žurnāls, 23 (1).