RENĪNS: STRUKTŪRA, RAŽOŠANA, SEKRĒCIJA, FUNKCIJAS - BIOLOĢIJA - 2025

Renīna , kas pazīstams arī kā angiotensinogenasa, ir aspartyl proteāze ka ir svarīga nozīme, kas elektrolītu homeostāzes un kontrolē asinsspiedienu zīdītājiem.

Šis proteīns tiek izdalīts no nierēm asinsritē un ir atbildīgs par asinsspiediena paaugstināšanos izmēģinājumu dzīvniekiem, kad tiek ievadīti nieru ekstrakti.

Renīna-Angiotenzīna sistēmas reprezentatīva shēma cilvēka ķermenī (Avots: Mikael Häggström, izmantojot Wikimedia Commons)

Tā kā tā ir viela, ko ražo audi un izdalās cirkulācijā ar mērķi tālu no tā veidošanās vietas, renīns tiek uzskatīts par hormonu.

Hormoni var būt olbaltumvielas vai polipeptīdi, tiem var būt steroīdu izcelsme vai atvasināti no aminoskābes tirozīna. Renīns ir olbaltumvielu hormons, un tā katalītiskā darbība ietver citu olbaltumvielu fermentatīvu šķelšanu (tā ir proteāze).

Šis hormons tika atklāts 1890. gadu beigās, taču tikai 1990. gadu beigās tika precīzi noteikta tā fizioloģiskā izcelsme un molekulārā uzbūve.

Uzbūve

Cilvēka renīns ir glikoproteīns ar fermentatīvu aktivitāti un molekulmasu nedaudz virs 37 kDa. Molekulu veido divi domēni, kas atdalīti ar dziļu plaisu, kurā atrodas tās aktīvā vieta.

Abi renīna domēni ir līdzīgi pēc kārtas un sastāv galvenokārt no β-salocītām loksnēm.

Dažādas šī olbaltumvielu secības analīzes atklāj, ka tajā ir vairāk nekā 30 pamata aminoskābju atlikumu, ieskaitot dažādus arginīnus, lizīnus un histidīnus.

Turklāt ir zināms, ka visā struktūrā ir atrodami hidrofobie centri un lielas hidrofilās virsmas, kas nodrošina olbaltumvielu stabilitāti dažādos kontekstos.

Fermenta aktīvā vieta atrodas spraugā, ko veido abi domēni, un neaizvietojamās aminoskābes katalīzē ir divas asparagīnskābes atlikumi 38. un 226. pozīcijā, tāpēc šī ir “aspartila” proteāze.

Ražošana

Renīns tiek ražots nieru juxtaglomerulārajā aparātā - specializētā struktūrā, kas atrodas kontakta vietā starp distālo izliekto kanāliņu un tā izcelsmes glomerulu.

Šis aparāts sastāv no trim komponentiem: granulu šūnām, ekstraglomerulārām mezangiālām šūnām un makulas densa.

Blīva makula

Makulas densa sastāv no cieši sasaistītu kubisko epitēlija šūnu rindas, kas caurulīti izliek kontakta vietā ar glomerulu un tiek uzskatīta par distālās izliektās kanāliņas sākumu.

Mesangial šūnas

Ārpusglomerulārās mezangialās šūnas tiek atrastas, veidojot trīsstūrveida reģionu starp aferento arteriolu, efferento arteriolu un makulas densa, tās tiek uzskatītas par glomerulāro mezangiālo šūnu pagarinājumu. Tos sauc arī par agranular šūnām.

Granulētas šūnas

Granulu šūnas sauc par juxtaglomerular šūnām, un tās atrodas aferento un efferento arteriolu sienās un ekstraglomerulāro mezangiālo šūnu zonā.

Šīs granulu šūnas sauc par sekretējošu granulu klātbūtni to citoplazmā. Granulas, kas satur renīnu, kā arī renīna prekursoru pro-renīnu, kas veidojas no pirmsprorenīna.

Preprorenīns ir prehormons, kurā cilvēkiem ir 406 aminoskābes. Šis prehormons tiek pakļauts post-translācijas proteolītiskai šķelšanai, tādējādi zaudējot 23 atlikumu secību tā aminoterminālajā galā.

Iepriekšēja prorenīna šķelšana pārvērš to prorenīnā, kura garums ir 383 aminoskābes. Nākamā citas sekvences šķelšanās pro-renīna N-galā ir tas, kas vada renīna, aktīvās 340 aminoskābes proteāzes, veidošanos.

Gan pro-renīnu, gan renīnu var izdalīt asinsritē, bet ļoti maz pro-renīna tiek pārveidots par aktīvo renīnu šajos saistaudos. Fermenti, kas ir atbildīgi par pro-renīna pārvēršanu renīnā, ir zināmi kā kallikreīni un katepsiņi.

Kad renīns izdalās cirkulācijā, tā eliminācijas pusperiods nav ilgāks par 80 minūtēm, un sekrēcija ir ļoti regulēta.

Papildus nierēm renīnu var ražot citi audi vai orgāni, piemēram, sēklinieki, olnīcas, arteriolu sienas, virsnieru garozas, hipofīzes, smadzenes, amnija šķidrums un citi.

Kaut arī pētījumi, kas saistīti ar nieru izņemšanu, ir pielietojami daudziem dzīvniekiem, tas liecina, ka cirkulējošā renīna aktivitāte dramatiski pazeminās līdz līmenim, kas ir ļoti tuvu nullei.

Sekrecija

Renīna sekrēciju palielina virkne stimulu, kas parādās, kad samazinās ārpusšūnu šķidruma tilpums, kad samazinās arteriālais spiediens vai palielinās simpātiskā aktivitāte nieru nervos.

Ir aprakstīti vairāki faktori, kas saistīti ar renīna sekrēcijas regulēšanu:

- Nieru perfūzijas spiediens, ko nosaka aferenta arteriola baroreceptori (stiepšanās receptori)

- Izmaiņas šķidruma tilpumā un sastāvā, kas nonāk makulas densa

- Nieru simpātisko nervu darbība

- Prostaglandīni

- priekškambaru natriuretisks peptīds.

Aferenta arteriola baroreceptoru mehānisms izraisa renīna sekrēcijas samazināšanos, kad juxtaglomerulārā aparāta līmenī ir palielināts aferenta arteriola spiediens. Tā sekrēcija palielinās, kad baroreceptoru aktivitāte samazinās, pazeminoties spiedienam.

Vēl viens sensors, kas saistīts ar renīna sekrēcijas regulēšanu, ir atrodams makulas densa. Jo augstāks Na + un Cl reabsorbcijas ātrums un šo elektrolītu koncentrācija šķidrumā, kas sasniedz makulas densa, jo zemāka ir renīna sekrēcija un otrādi.

Palielināta nieru simpātisko nervu, kā arī cirkulējošo kateholamīnu aktivitāte caur norepinefrīnu, kas izdalās simpātiskos galos jukstaglomerulārajās šūnās, palielina renīna sekrēciju.

Prostaglandīni, īpaši prostaciklīni, stimulē renīna sekrēciju, tieši ietekmējot juxtaglomerulārā aparāta granulu šūnas.

Angiotenzīns II, izmantojot negatīvu atgriezenisko saiti, kavē renīna sekrēciju, tiešā veidā iedarbojoties uz granulu šūnām. Cits hormons, piemēram, vazopresīns, kavē renīna sekrēciju.

Atriālais natriurētiskais peptīds (ANP), ko ražo sirds priekškambaru muskuļos, kavē renīna sekrēciju.

Visu stimulējošo un kavējošo faktoru kombinētā iedarbība nosaka renīna sekrēcijas ātrumu. Renīns izdalās nieru asinīs un pēc tam atstāj nieres cirkulēt visā ķermenī. Tomēr nieru šķidrumos paliek neliels renīna daudzums.

Iespējas

Renīns ir ferments, kuram pašam nav vazoaktīvu funkciju. Vienīgā zināmā renīna funkcija ir angiotenzinogēna sagriešana aminosistēmas galā, izveidojot dekapeptīdu ar nosaukumu Angiotenzīns I.

Angiotenzinogēns ir glikoproteīns no α2 globulīnu grupas, ko sintezē aknas un atrodas cirkulējošās asinīs.

Tā kā angiotenzīnam I ir ļoti slikta vazopresora aktivitāte un tas ir jāapstrādā “lejpus” ar citu proteāzi, renīns piedalās asinsspiediena regulēšanas sākotnējos posmos sistēmā, kas pazīstama kā renīns-angiotenzīns.

Angiotenzīna II eliminācijas pusperiods ir ļoti īss (no 1 līdz 2 minūtēm). To ātri metabolizē dažādas peptidāzes, kas to fragmentē, un daži no šiem fragmentiem, piemēram, Angiotenzīns III, saglabā zināmu vazopresora aktivitāti.

Renīna-angiotenzīna sistēmas vispārējās funkcijas ir vairākas, un tās var apkopot šādi:

- Arteriolu sašaurināšanās un sistoliskā un diastoliskā spiediena palielināšanās. Angiotenzīns II šai funkcijai ir četras līdz astoņas reizes spēcīgāks nekā norepinefrīns.

- Paaugstināta aldosterona sekrēcija sakarā ar Angiotenzīna II tiešo iedarbību uz virsnieru garozu. Renīna-angiotenzīna sistēma ir galvenais aldosterona sekrēcijas regulators.

- Atvieglo norepinefrīna sekrēciju, tieši ietekmējot postganglioniskos simpātiskos neironus.

- Tas ietekmē mezangiālo šūnu saraušanos, kas samazina glomerulāru filtrācijas ātrumu un tiešas ietekmes dēļ uz nieru kanāliņiem palielina nātrija reabsorbciju.

- Smadzeņu līmenī šī sistēma samazina baroreceptoru refleksa jutīgumu, kas pastiprina Angiotenzīna II vazopresora efektu.

- Angiotenzīns II stimulē ūdens uzņemšanu, veicinot slāpes mehānismus. Tas palielina vazopresīna un hormona ACTH sekrēciju.

Saistītās patoloģijas

Tāpēc renīna-angiotenzīna sistēmai ir liela nozīme hipertensīvās patoloģijās, īpaši nieru izcelsmes patoloģijās.

Tādā veidā vienas nieru artērijas sašaurināšanās rada ilgstošu hipertensiju, kuru var mainīt, ja tiek noņemta išēmiskā (bojātā) niere vai nieru artēriju sašaurināšanās tiek atbrīvota laikā.

Renīna ražošanas palielināšanās parasti ir saistīta ar nieru artērijas vienpusēju sašaurināšanos, kas savieno vienu no nierēm, kā rezultātā rodas hipertensija. Šis klīniskais stāvoklis var būt saistīts ar iedzimtiem defektiem vai citām nieru asinsrites patoloģijām.

Šīs sistēmas farmakoloģiskās manipulācijas papildus angiotenzīna II receptoru blokatoru lietošanai ir galvenie instrumenti arteriālās hipertensijas ārstēšanai.

Augsts asinsspiediens ir klusa un progresējoša slimība, kas ietekmē lielu daļu pasaules iedzīvotāju, īpaši pieaugušos, kas vecāki par 50 gadiem.

Atsauces

1. Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K., & Murakami, J. (1985). Cilvēka renīna trīsdimensiju struktūra. Hipertensija, 7 (1), 3–12.
2. Davis, J., & Freeman, R. (1976). Renīna izdalīšanos regulējošie mehānismi. Fizioloģiskie pārskati, 56 (1), 1–56.
3. Gytons, A., un Hall, J. (2006). Medicīniskās fizioloģijas mācību grāmata (11. izdevums). Elsevier Inc.
4. Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D., & Taugner, R. (1990). Renīna sekrēcijas morfoloģija, fizioloģija un molekulārā bioloģija. Fizioloģiskie pārskati, 70 (4), 1067-1116.
5. Moriss, B. (1992). Renīna molekulārā bioloģija. I: gēnu un olbaltumvielu struktūra, sintēze un pārstrāde. Journal of Hipertensija, 10, 209–214.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harpera ilustrētā bioķīmija (28. izdevums). McGraw-Hill Medical.
7. West, J. (1998). Medicīnas prakses fizioloģiskās bāzes (12. izdevums). Meksika DF: redaktore Médica Panamericana.