MUSKARĪNA RECEPTORI: STRUKTŪRA, VEIDI UN TO FUNKCIJAS, ANTAGONISTI - BIOLOĢIJA - 2025

The muskarīna receptoru ir molekulas, kas ir starpnieki rīcību acetilholīna (Ach) un kas izvietotas uz postsinaptiskajiem membrānas sinapsēm pie kam minētais neiromediatoru izdalās; tā nosaukums cēlies no tā jutības pret muskarīna alkaloīdu, ko ražo Amanita muscaria sēne.

Centrālajā nervu sistēmā ir vairākas neironu grupas, kuru aksoni atbrīvo acetilholīnu. Daži no tiem nonāk smadzenēs, savukārt lielākā daļa veido skeleta muskuļa motoriskos ceļus vai autonomās nervu sistēmas efektoru ceļus dziedzeriem un sirds un gludiem muskuļiem.

Acetilholīna neiroreceptors sinapses laikā un tā attiecīgie receptori uz postsinaptiskās membrānas (Avots: lietotājs: Pancrat caur Wikimedia Commons)

Skeleta muskuļa neiromuskulārajos krustojumos izdalītais acetilholīns aktivizē holīnerģiskos receptorus, ko sauc par nikotīna receptoriem, to jutīguma dēļ pret alkaloīdu nikotīnu un kas atrodami arī autonomās nervu sistēmas (ANS) ganglioniskajās sinapsēs.

Šīs sistēmas parasimpātiskās dalīšanas postganglioniskie neironi veic savas funkcijas, atbrīvojot acetilholīnu, kas darbojas uz muskarīna holīnerģiskajiem receptoriem, kas atrodas uz efektoru šūnu membrānām, un inducējot tajos elektriskas modifikācijas to jonu kanālu caurlaidības izmaiņu dēļ.

Neirotransmitera acetilholīna ķīmiskā struktūra (Avots: NEUROtiker caur Wikimedia Commons)

Uzbūve

Muskarīna receptori pieder metabotropo receptoru saimei - termins, kas apzīmē tos receptorus, kuri nav pareizi jonu kanāli, bet gan olbaltumvielu struktūras, kuras aktivizējoties izraisa intracelulārus metabolisma procesus, kas maina patieso kanālu aktivitāti.

Šis termins tiek izmantots, lai tos atšķirtu no jonotropiem receptoriem, kas ir īsti jonu kanāli, kas atveras vai aizveras ar neirotransmitera tiešu iedarbību, kā tas ir nikotīna receptoriem, kas jau minēti skeleta muskuļa neiromuskulārajās plāksnēs.

Metabotropos receptoros muskarīna receptori ir iekļauti grupā, kas pazīstama kā ar G-proteīnu saistītie receptori, jo atkarībā no veida to darbību ietekmē daži minētā proteīna varianti, piemēram, Gi, kas ir adenilciklāzes inhibitors, un Gq vai G11, kas aktivizēt fosfolipāzi C (PLC).

Muskarīna receptori ir ilgi integrāli membrānas proteīni; Viņiem ir septiņi transmembranālie segmenti, kas sastāv no alfa helicēm, kas secīgi šķērso membrānas lipīdu divslāni. Iekšpusē, citoplazmā, tie asociējas ar atbilstošo G olbaltumvielu, kas pārraida ligandu un receptoru mijiedarbību.

Muskarīna receptoru veidi un to funkcijas

Ir identificēti vismaz 5 muskarīna receptoru veidi, un tos apzīmē ar burtu M, kam seko cipars, proti: M1, M2, M3, M4 un M5.

M1, M3 un M5 receptori veido M1 saimi un ir raksturīgi ar saistību ar Gq vai G11 proteīniem, savukārt M2 un M4 receptori ir no M2 ģimenes un ir saistīti ar Gi proteīnu.

- M1 uztvērēji

Tie ir atrodami galvenokārt centrālajā nervu sistēmā, eksokrīnajos dziedzeros un autonomās nervu sistēmas ganglijās. Tie ir savienoti ar olbaltumvielu Gq, kas aktivizē fermentu fosfolipāzi C, kas pārvērš fosfatidilianozitolu (PIP2) inozitola trifosfātā (IP3), kas izdala intracelulāru Ca ++, un diacilglicerīnu (DAG), kas aktivizē olbaltumvielu kināzi C.

- M2 uztvērēji

Tie ir sastopami galvenokārt sirdī, galvenokārt sinoatrial mezgla šūnās, uz kurām tie darbojas, samazinot izlādes biežumu, kā aprakstīts zemāk.

Sirds automātisms

M2 receptori ir dziļāk izpētīti sirds sinoatrālā (SA) mezgla līmenī - vietā, kur parasti izpaužas automātiskums, kas periodiski rada ritmiskus ierosinājumus, kas atbild par sirds mehānisko darbību.

Sinoatrial mezgla šūnas pēc katra darbības potenciāla (AP), kas iedarbina sirds sistolu (kontrakciju), repolarizējas un atgriežas aptuveni -70 mV līmenī. Bet spriegums nepaliek pie šīs vērtības, bet tiek pakļauts pakāpeniskai depolarizācijai līdz sliekšņa līmenim, kas izraisa jaunu darbības potenciālu.

Šīs progresīvās depolarizācijas iemesls ir jonu straumju (I) spontānas izmaiņas, kas ietver: K + izejas samazinājumu (IK1), Na + ieejas strāvas parādīšanos (If) un pēc tam Ca ++ ieejas (ICaT) parādīšanos, līdz tas sasniedz slieksni un tiek iedarbināta cita Ca ++ strāva (ICaL), kas ir atbildīga par darbības potenciālu.

Ja K + (IK1) izeja ir ļoti zema un Na + (ja) un Ca ++ (ICaT) ieejas straumes ir augstas, depolarizācija notiek ātrāk, darbības potenciāls un saraušanās notiek agrāk, kā arī frekvence sirdsdarbība ir augstāka. Pretēji modifikācijām šajās strāvās pazemina frekvenci.

Metabotropās izmaiņas, ko izraisa norepinefrīns (simpātisks) un acetilholīns (parasimpātisks), var mainīt šīs straumes. CAMP tieši aktivizē, ja kanāli, olbaltumvielu kināze A (PKA) fosforilējas un aktivizē ICaT Ca ++ kanālus, un Gi proteīna γγ grupa aktivizē K + izvadi.

Muskarīna darbība M2

Kad acetilholīns, ko atbrīvo sirds vagālās (parasimpātiskās) šķiedru postganglioniskās endings, saistās ar sinoatrial mezgla šūnu M2 muskarīna receptoriem, Gi olbaltumvielu αi subvienība maina savu IKP GTP un atdalās, atbrīvojot bloku. βγ.

Αi subvienība nomāc adenilciklāzi un samazina cAMP ražošanu, kas samazina If un PKA kanālu aktivitāti. Šis pēdējais fakts samazina Ca ++ kanālu fosforilēšanos un aktivitāti ICaT; rezultāts ir depolarizējošo strāvu samazinājums.

Grupa, ko veido Gi proteīna γγ apakšvienības, aktivizē K + strāvu uz āru (IKACh), kurai ir tendence neitralizēt Na + un Ca ++ ieejas un pazemināt depolarizācijas ātrumu.

Kopējais rezultāts ir spontānas depolarizācijas slīpuma samazināšanās un sirdsdarbības ātruma samazināšanās.

- M3 uztvērēji

Muskarīna M3 receptoru shēma (Avots: Takuma-sa, izmantojot Wikimedia Commons)

Tos var atrast gludos muskuļos (gremošanas sistēmā, urīnpūslī, asinsvados, bronhos), dažos eksokrīnajos dziedzeros un centrālajā nervu sistēmā.

Tie ir arī savienoti ar Gq olbaltumvielām un plaušu līmenī var izraisīt bronhu sašaurināšanos, vienlaikus iedarbojoties uz asinsvadu endotēliju, tie izdala slāpekļa oksīdu (NO) un izraisa asinsvadu paplašināšanos.

- M4 un M5 uztvērēji

Šie receptori ir mazāk raksturoti un pētīti nekā iepriekšējie. Ziņots par tā klātbūtni centrālajā nervu sistēmā un dažos perifērajos audos, taču tā funkcijas nav skaidri noteiktas.

Antagonisti

Universāls šo receptoru antagonists ir atropīns - alkaloīds, kas iegūts no auga Atropa belladonna un kas tiem saistās ar augstu afinitāti, kas ir kritērijs, lai tos atšķirtu no nikotīna receptoriem, kuri ir nejutīgi pret šo molekulu.

Ir liels skaits citu antagonistu vielu, kas saistās ar dažāda veida muskarīna receptoriem ar atšķirīgu afinitāti. Dažādu afinitātes vērtību kombinācija dažiem no tiem ir kalpojusi tieši šo receptoru iekļaušanai vienā vai otrā no aprakstītajām kategorijām.

Daļējā citu antagonistu sarakstā būtu: pirenzepīns, metoktramīns, 4-DAMP, himbazīns, AF-DX 384, tripitramīns, darifenacīns, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 un MT7; toksīnus, kas pēdējie satur attiecīgi zaļo un melno mambas indi.

Piemēram, M1 receptoriem ir augsta jutība pret pirenzepīnu; M2, izmantojot triptramīnu, metoktramīnu un himbazīnu; M3 ar 4-DAMP; M4 ir cieši saistītas ar MT3 toksīnu un arī ar hebacīnu; M5 ir ļoti līdzīgi M3, taču attiecībā uz tiem tie ir mazāk saistīti ar AQ RA 741.

Atsauces

1. Ganong WF: neirotransmiteri un neiromodulatori, in: Medicīniskās fizioloģijas pārskats, 25. ed. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. González JC: Muskarīna receptoru loma GABAerģiskās transmisijas modulācijā hipokampā. Atmiņa, lai pretendētu uz ārsta grādu. Madrides autonomā universitāte. 2013. gads.
3. Gytona AC, JE zāle: Sirds ritmiskais ierosinājums, rakstā: Medicīniskās fizioloģijas mācību grāmata, 13. izdevums; AC Guyton, JE Hall (red.). Filadelfija, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, iekš: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. izdevums; RF Schmidt et al (red.). Heidelberga, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, in: Physiologie, 6. izdevums; R Klinke et al (red.). Štutgarte, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Sinaptiskās transmisijas modulācija: Otrie vēstneši, In: Neironu zinātnes principi, 5. izdevums; E Kandels et al (red.). Ņujorka, Makgreivs-Hils, 2013. gads.