- Vēsture
- Uzbūve
- Sintēze
- Iespējas
- Uztvērēji
- Iekaisums
- Inhibitori
- Saistītās slimības
- Klīniskā lietošana
- Prostaglandīnu piemēri
- Atsauces
Par prostaglandīnu ir hormonu - līdzīgi vielu ražošanu un vietējās darbības, ļoti īsu dzīvi, kas sastāv no polinepiesātināto taukskābju un skābekļa, ar plašu spēcīgu fizioloģisko ietekmi. Tos ražo lielākā daļa eikariotu, un gandrīz visi orgāni un šūnu veidi.
Prostaglandīni (saīsināti PG) ir parādā savu vārdu faktam, ka tie vispirms tika izolēti no aitas prostatas. Viņi ir neaizstājamo taukskābju ģimenes locekļi, ko sauc par eikosanoīdiem, atsaucoties uz to īpašību, ka tiem ir 20 oglekļa atomu (grieķu sakne "eikosi", ko izmanto šī termina veidošanai, nozīmē divdesmit).
Avots: Calvero.
Neskatoties uz daudzfunkcionalitāti, visiem prostaglandīniem ir vienāda pamata molekulārā struktūra. Tos iegūst no arahidonskābes, kas savukārt ir iegūta no fosfolipīdiem šūnu membrānās.
Vajadzības gadījumā tos atbrīvo, izmanto un noārda par neaktīviem savienojumiem, tas viss nepārsūcas no audiem, kur tie tiek sintezēti.
Prostaglandīni atšķiras no hormoniem: 1) tos neražo specializētie dziedzeri; 2) nav jāuzglabā un nav jāpārvadā tālu no sintēzes vietas. Šis pēdējais fakts ir saistīts ar faktu, ka tie sadalās dažās sekundēs. Tomēr tos dažreiz sauc par autokoīdiem vai audu hormoniem.
Vēsture
1930. gadā R. Kurzroks un CC Liebs ziņoja, ka cilvēka dzemdes endometrijs ritmiski saraujas un atslābinās, saskaroties ar spermu. 1935. gadā ASV fon Eilers ziņoja, ka šāda veida kontrakcijas bija saistītas ar līdz šim nezināma veida nepiesātināto lipīdu, ko viņš sauca par prostaglandīnu, darbību.
1957. gadā S. Bergström un J. Sjövall pirmo reizi ziņoja par arahidonskābes sintēzi un prostagandīna (PGF 2α ) izolāciju kristāliskajā formā . 1960. gadā šie autori ziņoja par otra prostaglandīna (PGE 2 ) attīrīšanu .
Laikā no 1962. līdz 1966. gadam S. Bergstrēma (sadarbībā ar B. Samuelssonu) un DA van Dorpa komandas ziņoja, ka tās ir sasniegušas PGE 2 no arahidonskābes un ir noskaidrojušas PGF 2α un PGE 2 kristāla struktūras. .
Šie atklājumi ļāva prostaglandīnus sintēt pietiekamā daudzumā, lai veiktu farmakoloģiskos pētījumus. 1971. gadā JR Vane ziņoja, ka aspirīns un nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi kavē prostaglandīnu sintēzi.
Par pētījumiem par prostaglandīniem S. fon Eulers 1970. gadā un S. Bergstrēms, B. Samuelsons un R. Vāne 1982. gadā saņēma Nobela prēmiju medicīnā un fizioloģijā.
Uzbūve
Prostaglandīnus iegūst no hipotētiska lipīda, ko sauc par prostanoīnskābi, ar 20 oglekļa atomiem, no kuriem tie, kas numurēti no 8 līdz 12, veido ciklopentāna gredzenu, un tie, kas numurēti no 1 līdz 7, un no 12 līdz 20, veido atbilstošas ķēdes. paralēli (ko sauc par R1 un R2), kas sākas no minētā gredzena.
Ir 16 vai vairāk prostaglandīnu, lielākoties apzīmēti ar saīsinājumu PG, kam pievienots trešais burts (A – I), kas apzīmē ciklopentāna gredzena aizvietotājus, un apakšindekss, kas sastāv no skaitļa, kas apzīmē saišu daudzumu. dubultā R1 un R2 un dažreiz arī ar simbolu, kas apzīmē citas konstrukcijas detaļas.
Ciklopentāna gredzena aizvietotāji var būt, piemēram: A = α, β-nepiesātinātie ketoni (PGA); E = β-hidroksiketoni (PGE); F = 1,3-dioli (PGF). PGA - AĢIN ir primārās prostaglandīnu grupas.
PGF 2 gadījumā saīsinājums norāda, ka tas ir F grupas prostaglandīns ar divām dubultsaitēm R1 un R2. PGF α gadījumā α norāda, ka 9 oglekļa OH grupa atrodas tajā pašā ciklopentāna gredzena pusē kā R1, savukārt PGF β , β norāda pretējo.
Sintēze
Prostaglandīnu sintēze palielinās, reaģējot uz stimuliem, kas izjauc šūnu membrānas, piemēram, ķīmiskiem kairinātājiem, infekcijām vai mehāniskām traumām. Iekaisuma mediatori, piemēram, citokīni un komplements, izraisa šo procesu.
Hidrolīze, ko veic fosfolipāze A 2, izraisa šūnu membrānas fosfolipīdu pārveidošanos par arahidonskābi, kas ir vairuma eikosanoīdu priekštecis. Katalīze ar ciklooksigenāzēm (COX fermentiem), ko sauc arī par prostaglandīna H sintēzes, pārvērš arahidonskābi par PGH 2 .
Cilvēka šūnas ražo divas ciklooksigenāžu izoformas - COX-1 un COX-2. Viņiem ir 60% homoloģijas aminoskābju līmenī un tie ir līdzīgi trīsdimensiju struktūrā, tomēr tos kodē gēni no dažādām hromosomām.
COX-1 un COX-2 katalizē divas reakcijas soļi: 1) veidošanās ciklopentângrupas gredzenu un pievienojot divas O 2 molekulām , lai veidotu PGG 2 ; 2) konversija par hidroperoksīda grupas uz OH-grupu, lai veidotu PGH 2 . Citu enzīmu ietekmē PGH 2 tiek pārveidots par citiem prostaglandīniem.
Neskatoties uz to pašu reakcijas posmu katalizēšanu, atšķirības šūnu atrašanās vietā, ekspresijā, regulācijā un substrāta prasībās starp COX-1 un COX-2 nosaka, ka katrs sāk strukturāli un funkcionāli atšķirīgu prostaglandīnu sintēzi.
Iespējas
Tā kā to darbības veidu un fizioloģiskās iedarbības spektrs ir ļoti plašs, ir grūti sastādīt izsmeļošu un detalizētu prostaglandīnu funkciju sarakstu.
Kopumā šīs funkcijas var klasificēt, pamatojoties uz diviem iesaistītajiem COX fermentiem (nesen tika izvirzīts jautājums par trešā COX fermenta esamību).
COX-1 veicina pastāvīgu prostaglandīnu sintēzi, kas nepieciešama ikdienas ķermeņa homeostāzei, kas modulē asins plūsmu, gremošanas un elpošanas sistēmu muskuļu kontrakciju un relaksāciju, temperatūru, kuņģa un zarnu gļotādas, trombocītu funkcija un antitromboģenēze.
COX-2 veicina īslaicīgu prostaglandīnu sintēzi, kas nepieciešama fizioloģiskiem procesiem vai slimību vai traumatisku bojājumu sadzīšanai, kas modulē iekaisumu, drudzi, sāpes, rētas, pielāgošanos nieru stresam, trabekulārā kaula nogulsnēšanos , ovulācija, placentācija, dzemdes kontrakcijas un dzemdības.
Uztvērēji
Lai veiktu dažādas funkcijas, prostaglandīniem ir jāsaistās ar specifiskiem receptoriem (virsmas proteīniem, pie kuriem tie saistās) mērķa šūnās. Prostaglandīnu darbības veids varbūt ir mazāk atkarīgs no to molekulārās struktūras nekā no šiem receptoriem.
Visos ķermeņa audos ir prostaglandīnu receptori. Lai arī šiem receptoriem ir kopīgas struktūras pazīmes, tie parāda specifiskumu primārajām prostaglandīnu grupām.
Piemēram, PGE 2 saistās ar receptoriem DP, EP 1, EP 2 , EP 3, un EP 4 ; AĢIN 2 saistās ar IP uztvērēju; PGF 2 α saistās ar FP receptoru; TXA 2 saistās ar TP receptoru.
Prostaglandīni un šie receptori darbojas kopā ar regulējošo molekulu grupu, ko sauc par G proteīniem, kas spēj nosūtīt signālus pa šūnu membrānām, ko sauc par transdukciju.
Izmantojot sarežģītu molekulāro mehānismu, G olbaltumvielas darbojas kā slēdži, kurus var ieslēgt vai izslēgt.
Iekaisums
Četri klasiskie iekaisuma simptomi ir tūska, apsārtums, augsta temperatūra un sāpes. Iekaisums ir imūnsistēmas reakcija uz mehāniskām traumām, ķīmiskiem līdzekļiem, apdegumiem, infekcijām un dažādām patoloģijām. Tā ir adaptācija, kas parasti ļauj audiem dziedēt un atjaunot fizioloģisko līdzsvaru.
Noturīgs iekaisums var būt saistīts ar audu un orgānu bojājumiem, artrītu, vēzi un autoimūnām, sirds un asinsvadu, kā arī neirodeģeneratīvām slimībām. Trīs prostaglandīniem, īpaši PGE 2 , PGI 2 un PGD 2 , ir būtiska loma iekaisuma attīstībā un ilgumā.
PGE 2 ir visbagātākais un funkcionāli daudzveidīgākais prostaglandīns. Tas izraisa lielu interesi, jo tas ir iesaistīts četros klasiskajos iekaisuma simptomos.
Tas izraisa edēmu, apsārtumu un paaugstinātu temperatūru, palielinot artēriju paplašināšanos un asinsvadu caurlaidību. Tas rada sāpes, jo iedarbojas tieši uz nervu sistēmu.
AĢIN 2 ir spēcīgs vazodilatators, kam ir liela nozīme sirds homeostāzes regulēšanā. Tas ir visbagātākais prostaglandīns artrītisko locītavu sinoviālajā šķidrumā. PGD 2 atrodas gan nervu sistēmā, gan perifērajos audos. Abi prostaglandīni izraisa akūtu tūsku un sāpes.
Inhibitori
Acetilsalicilskābi (AAC) jeb aspirīnu no 1899. gada sāka tirgot vācu farmācijas uzņēmums Bayer. 1971. gadā tika noteikts, ka aspirīns darbojas, kavējot prostaglandīnu sintēzi.
AAC, acetilējot, veido kovalento saiti ar ciklooksigenāzes enzīmu (COX-1, COX-2) aktīvo vietu. Šī reakcija ir neatgriezeniska un rada neaktīvu AAC-COX kompleksu. Šajā gadījumā šūnām jāražo jaunas COX molekulas, lai atsāktu prostaglandīnu ražošanu.
Prostaglandīnu ražošanas kavēšana samazina iekaisumu un sāpes, ko tie izraisa. Tomēr tiek ietekmētas arī citas svarīgas funkcijas.
Prostaglandīni modulē kuņģa gļotādas reģenerāciju, kas aizsargā kuņģi no savām skābēm un fermentiem. Šīs gļotādas integritātes zudums var izraisīt čūlu parādīšanos.
Papildus AAC darbojas arī daudzi citi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), kavējot prostaglandīnu sintēzi, inaktivējot COX enzīmus.
Vairāki NSPL (daži no to tirdzniecības nosaukumiem iekavās), ko parasti lieto, ir: acetaminofēns vai paracetamols (Tylenol ® ), diklofenaks (Voltaren ® ), etodolaks (Lodine ® ), ibuprofēns (Motrin ® ), indometacīns (Indocin ® ), ketoprofēns ( Orudis ® ), meloksikāms (Movimex ® ), naproksēns (Naprosyn ® ), piroksikāms (Feldene ® ).
Saistītās slimības
Traucējumi prostaglandīnu ražošanā un darbībā ir saistīti ar reproduktīvajām problēmām, iekaisuma procesiem, sirds un asinsvadu slimībām un vēzi.
Prostaglandīni ir ļoti svarīgi: 1) gludo muskuļu kontrakcijās un iekaisumos, kas ietekmē menstruālo ciklu un dzemdības; 2) imūnā atbilde, kas ietekmē olšūnas implantāciju un grūtniecības saglabāšanu; 3) asinsvadu tonuss, kas ietekmē asinsspiedienu grūtniecības laikā.
Reproduktīvās problēmas, ko izraisa nespēja noregulēt prostaglandīnus, ir dismenoreja, endometrioze, menorāģija, neauglība, aborts un hipertensija grūtniecības laikā.
Prostaglandīni kontrolē ķermeņa iekaisuma procesus un bronhu saraušanos. Kad iekaisums ilgst ilgāk nekā parasti, var attīstīties reimatoīdais artrīts, uveīts (acs iekaisums) un dažādas alerģiskas slimības, tai skaitā astma.
Prostaglandīni kontrolē sirds un asinsvadu homeostāzi un asinsvadu šūnu darbību. Ja prostaglandīnu aktivitāte ir nepilnīga, var rasties sirdslēkmes, tromboze, trombofīlija, patoloģiska asiņošana, ateroskleroze un perifēro asinsvadu slimības.
Prostaglandīniem ir imūnsupresīva iedarbība un tie var aktivizēt kancerogēnus, veicinot vēža attīstību. Fermenta COX-2 pārmērīga ekspresija var paātrināt audzēja progresēšanu.
Klīniskā lietošana
Prostaglandīni klīniskajā apritē sāka parādīties 1990. gadā. Tie ir svarīgi glaukomas ārstēšanai, pateicoties spēcīgajai spējai pazemināt acs iekšējo spiedienu.
Prostaciklīns (PGF 2 ) ir visspēcīgākais pastāvošais trombocītu agregācijas inhibitors. Tas arī noārda trombocītu agregācijas, kas jau atrodas asinsrites sistēmā. Prostaciklīns ir labvēlīgs, ārstējot pacientus ar plaušu hipertensiju.
Sintētisko PGE 1 un PGE 2 izmanto, lai izraisītu dzemdības. PGE 1 izmanto arī, lai saglabātu atvērtu ductus arteriosus bērnības iedzimtas sirds slimības gadījumā.
Ārstēšana ar eksogēniem prostaglandīniem var palīdzēt gadījumos, kad endogēno prostaglandīnu veidošanās ir nepietiekama.
Prostaglandīnu piemēri
PGE 2 ir prostaglandīns, kas atrodas vairākos audos, tāpēc tam ir ļoti dažādas funkcijas. Tas ir iesaistīts reakcijā uz sāpēm, asinsvadu paplašināšanos (aizsargā pret išēmiju) un bronhu sašaurināšanos, kuņģa aizsardzību (modulē skābes sekrēciju un asins plūsmu no kuņģa), gļotu un drudža veidošanos.
Endometrijā PGE 2 koncentrācija palielinās menstruālā cikla luteālajā fāzē, maksimālo sasniedzot menstruāciju laikā, norādot, ka šim prostaglandīnam ir liela nozīme sieviešu auglībā.
PGD 2 atrodas centrālajā nervu sistēmā un perifērajos audos. Tam ir homeostatiska un iekaisuma spēja. Tas ir iesaistīts miega kontrolē un sāpju uztverē. Tas ir iesaistīts Alcheimera slimībā un astmā.
PGF 2 α atrodas bronhu, asinsvadu un dzemdes gludajos muskuļos. Tas ir iesaistīts bronhokonstrikcijā un asinsvadu tonī. Tas var izraisīt abortus.
Tromboksāni A 2 un B 2 (TxA 2 , TxB 2 ) ir prostaglandīni, kas atrodas trombocītos. Prostaciklīns (PGF 2 ) ir prostaglandīns, kas atrodas artēriju endotēlijā.
TxA 2 un TxB 2 ir vazokonstriktori, kas veicina trombocītu agregāciju. PGF 2 ir pretējs. Asinsrites homeostāze ir atkarīga no šo prostaglandīnu mijiedarbības.
Atsauces
- Karijs, SL 2005. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: pārskats. Amerikas Dzīvnieku slimnīcu asociācijas žurnāls, 41, 298–309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NPL: jaunu triku apgūšana no vecām narkotikām. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Farmakoloģijas principi: zāļu terapijas patofizioloģiskais pamats. Volters Kluvers, Filadelfija.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandīni un sirds un asinsvadu sistēma: pārskats un atjauninājums. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandīni, leikotriēni un citi eikozanoīdi - no bioģenēzes līdz klīniskam pielietojumam. Vileijs-VČ, Veinheima.
- Millers, SB 2006. Prostaglandīni veselībā un slimībās: pārskats. Semināri par artrītu un reimatismu, 36., 37. – 49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandīni un saistītās vielas. Elsevier, Amsterdama.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandīni un iekaisums. Arterioskleroze, tromboze un asinsvadu bioloģija, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. Prostaglandīni un to veidi. PharmaTutor, 2; 31–37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Bioķīmijas pamati - dzīve molekulārā līmenī. Vileijs, Hobokens.