Pepsinogen ir zymogen pepsīna, Major hidrolītiski fermentus, kas atbild par gremošanu proteīnu zīdītāju kuņģī. Zimogēni vai proenzīmi ir neaktīvi enzīmu prekursori, tas ir, tie nav spējīgi katalizēt to aktīvo formu veiktās reakcijas.
Tās aktivizācija ir atkarīga no izmaiņām olbaltumvielu trīsdimensiju struktūrā, kas izraisa funkcionālās aktīvās vietas veidošanos. Šīs izmaiņas vairumā gadījumu sakrīt ar olbaltumvielu segmenta proteolītisko sadalījumu.
Pepsīna trīsdimensiju struktūra, pepsinogēna katalītiski aktīvā forma. Autors Jawahar Swaminathan un MSD darbinieki Eiropas Bioinformātikas institūtā no Wikimedia Commons
Tāpēc pepsinogēnā pēc barības uzņemšanas jāveic strukturālas izmaiņas, lai iegūtu nepieciešamo peptidāzes aktivitāti un veicinātu olbaltumvielu gremošanu kuņģī.
Uzbūve
Pepsinogēns ir 371 aminoskābes olbaltumviela, kas pieder lielajai asparaginālo proteināžu ģimenei, kurai raksturīgi asparagīnskābes atlikumi tās aktīvajā centrā.
Tā ceturkšņa struktūru pirmo reizi noteica olbaltumvielām, kas izteiktas cūkām, izmantojot rentgenstaru kristalogrāfijas metodi. Rezultāts bija līdzīgs tam, ko uzrāda olbaltumvielu nobriedis vai aktīvā forma - pepsīns.
Tādējādi vienīgā konstatētā atšķirība ir tas, ka pepsinogēnā atrodas 44 aminoskābes peptīds, kas saliec virs aktīvās vietas šķeltnes. Šajā stāvoklī tas kavē šīs proteāzes mijiedarbību ar sadalāmajiem proteīniem.
Šis peptīds, kas tiks sašķelts, lai iegūtu aktīvo enzīmu, atrodas olbaltumvielas aminoterminālajā galā.
Tā kā tas darbojas tikai kā spraudnis, pepsinogēna nespēja sadalīt olbaltumvielas nav aktīvā centra strukturālo deformāciju iemesls. Gluži pretēji, tas paliek ar vienādu uzbūvi abās enzīma formās.
Šajā ziņā ir vērts atzīmēt, ka pepsinogēna kristāla struktūra veido aptuvenu citu zimogēnu struktūras modeli, kas pieder pie lielās asparaginālo proteināžu ģimenes.
Iespējas
Dzīves sākumā pepsīns (aktīvā pepsinogēna forma) ir svarīgs piena sagremošanai. Pēc tam tā funkcija ir sadalīt uztura olbaltumvielas to sastāvdaļās (aminoskābēs), lai atvieglotu to vieglu absorbciju.
Sintēze un sekrēcija
Pepsinogēnu sintezē kuņģa gļotādas galvenās šūnas un pamata šūnas. Pēc tam to uzglabā sekrēcijas pūslīšos, kas paliek šo šūnu citoplazmā līdz brīdim, kad nepieciešama to atbrīvošana.
Tāpēc šī zimogēna sekrēcija ir process, kas tiek regulēts. Lai atbrīvotos no pūslīšiem, kas atrodas citosolā caur eksocitozi, nepieciešami hormonālie un neirālie stimuli. Paaugstināts kuņģa enzīmu sekretāna un gastrīna līmenis, kā arī acetilholīns, holecistokinīns, epidermas augšanas faktors un slāpekļa oksīds stimulē to sintēzi un sekrēciju.
Turklāt eksperimenti, kas veikti ar AtT20 šūnām - šūnu līniju, ko parasti izmanto zīdītāju sekrēcijas ceļu izpētei, ir parādījuši, ka cikliskās AMP palielināšanās ir arī spējīga izraisīt šīs sekrēcijas veidošanos.
Papildus normālai kuņģa sekrēcijai, asinīs un urīnā ir atklāts salīdzinoši mazs pepsinogēna daudzums, tāpēc to sauca par uropepsinogēnu.
Uropepsinogēna izcelsme, kā arī loma, ko tā var spēlēt abās vietās, joprojām nav noteikta. Tomēr tā neesamība pacientiem, kuru kuņģis ir pilnībā noņemts, šķiet, norāda, ka tā izcelsme ir arī kuņģī.
Veidi
Līdz šim ir aprakstīti divi galvenie pepsinogēna veidi: pepsinogēns I un pepsinogēns II. Abiem tipiem nav atšķirības to katalītiskajā darbībā, un tos aktivizē arī no sālsskābes atkarīgā proteolītiskā hidrolīze.
Pepsinogēnu I sintezē un izdala gan galvenās šūnas, gan kuņģa gļotādas pamata šūnas. Tādēļ tā sekrēcija samazinās pacientiem ar hronisku atrofisku gastrītu - kuņģa slimību, kurai raksturīga pilnīga kuņģa dziedzeru izzušana.
Atšķirībā no pēdējās, pepsinogēnu II (PGII) sintezē praktiski visas šūnas, kas ir daļa no kuņģa gļotādas, bet ievērojamāk - pretmugurkaula gļotādas un tās, kas veido Brünner dziedzerus, kas atrodas divpadsmitpirkstu zarnā. .
Pacientiem ar hronisku atrofisku gastrītu šāda veida pepsinogēns kompensē pepsinogēna I sekrēcijas samazināšanos.
Šo divu pepsinogēna veidu esamība, kurus atšķir tikai tāpēc, ka tos izdala dažādas šūnas, varētu šķist lieka. Tomēr tā var būt evolucionāra adaptācija, lai nepieciešamības gadījumā nodrošinātu pepsīna sintēzi.
Aktivizēšana
Pepsinogēns iegūst katalītisko aktivitāti, kad tas tiek pārveidots par pepsīnu - aktīvās vietas dobumā esošā 44 aminoskābju peptīda eliminācijas produktu.
Tās optimālā darbība ir atkarīga no zemām pH vērtībām diapazonā no 1,5 līdz 2. Fizioloģiskos apstākļos šīs vērtības tiek uzturētas ar sālsskābes sekrēciju starpšūnu kanālos.
Skāba gremošana kuņģa līmenī nenotiek visiem dzīvniekiem, kuru piemērs ir kukaiņi, kuriem trūkst pepsinogēna. Tomēr mugurkaulniekiem, kuriem ir kuņģis, ir peptiska darbība.
Pepsinogēns, kas tiek glabāts galveno šūnu sekrēcijas pūslīšos, pēc nepieciešamības izdalās kuņģa kanālā. Kad tas sasniedz kuņģa lūmenu, tas no skābās vides tiek pārveidots par pepsīnu un tiek aktivizēts ar vairāk pepsinogēna molekulām.
Ar iekšējo nervu šķiedru darbību un ārējo vagālo stimulāciju tiek stimulēta pepsinogēna, kā arī HCl, gastrīna un histamīna ražošana. No otras puses, histamīns un gastrīns stimulē parietālās šūnas izdalīt HCl.
Pepsīns, tāpat kā visa endopeptidāze, iedarbojas uz īpašām saitēm starp aminoskābēm olbaltumvielās, veidojot mazākus peptīdus.
Citiem vārdiem sakot; hidrolizē olbaltumvielu iekšējās peptīdu saites. Tās iedarbība ir visefektīvākā uz peptīdu saitēm, kas ir tuvu aromātiskajām aminoskābēm (fenilalanīns, tirozīns). Atšķirībā no zimogēna prekursora, adaptīvās pepsīna izmaiņas pH vērtībā virs 6 rada neatgriezenisku katalītiskās aktivitātes samazināšanos.
Atsauces
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-termināla modifikācija palielina pepsīna neitrāla pH stabilitāti. Bioķīmija. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Skābo proteāžu un to zimogēnu primāro struktūru salīdzinājums. Adv Exp Med Biol., 1977; 95: 3-22.
- Gytons A, J. zāle (2006). Medicīniskās fizioloģijas mācību grāmata. (11. izd.). ASV: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harisons, internās medicīnas principi. (16. izdevums). Meksika: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Smags atrofisks gastrīts ar Helicobacter pylori infekciju un kuņģa vēzi. Kuņģa vēzis. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Pepsīna, Rhizopuspepsin kinētisko parametru un to aktīvās vietas ūdeņraža saišu mutāciju atkarība no pH. J Biol chem. 1992. gads; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Skābes sekrēcija un membrānas reorganizācija vienas kuņģa parietālās šūnās primārajā kultūrā. Bioloģijas šūna. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Kuņģa sekrēcijas funkcijas attīstība. Augļa un jaundzimušā fizioloģija (piektais izdevums). 1. sējums, 881. – 888. Lpp.
- Šūberts ML. Kuņģa sekrēcija. Pašreizējais Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Monoklīniskā cūku pepsīna molekulārā un kristāla struktūra tika precizēta ar 1,8 Å izšķirtspēju. J Mol Biol., 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, vecākais JB. Zema pepsinogēna A līmeņa serumā epidemioloģija un starptautiska saistība ar kuņģa vēža rādītājiem. Gastroenteroloģija. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Kuņģa skābes sekrēcijas fizioloģija. N Engl J Med 1998; 319: 1707.