- Uzbūve
- Gēnu līmenī
- Olbaltumvielu līmenī
- Darbības mehānisms
- I tipa uztvērēju savienojums
- II tipa receptori
- Funkcija
- Inhibitori
- Nefarmakoloģiski “dabiski” inhibitori
- Atsauces
Audzēja nekrozes faktora (TNF), kas pazīstams arī kā cachectin, ir olbaltumviela, kas dabiski fagocīti vai makrofāgu no cilvēka ķermeņa, un citu zīdītāju dzīvniekiem. Tas ir ļoti svarīgs citokīns, kas piedalās gan normālos fizioloģiskos procesos, gan dažādos ķermeņa patoloģiskos procesos.
Tās atklājums meklējams nedaudz vairāk kā pirms 100 gadiem, kad W. Coley izmantoja neapstrādātus baktēriju ekstraktus, lai ārstētu audzējus dažādiem pacientiem, un atklāja, ka šiem ekstraktiem ir spēja izraisīt šo audzēju nekrozi, vienlaikus izraisot sistēmisku iekaisuma reakciju. pacientiem.
Peles audzēja nekrozes faktora alfa (Avots: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0), izmantojot Wikimedia Commons)
Galvenais “pretiekaisuma” stimulators, ko aktivizēja Kolija izmantotie baktēriju ekstrakti, tika identificēts 1975. gadā, kad tika pierādīts, ka olbaltumvielu faktors ārstēto pacientu serumā izraisa audzēja līzi, no kura nosaukums, kas identificē šo olbaltumvielas (TNF-α).
Apmēram pēc 10 gadiem, 1984. gadā, tika izolēts un raksturots "audzēja nekrozes faktora" gēns, un tajā pašā datumā T limfocītos tika izolēts un attīrīts vēl viens līdzīgs proteīns, ko sauca par "T alfa limfotoksīnu" ( TLα), kas vēlāk tika pārdēvēts par TNF-β koeficientu.
Pašlaik ir definēti daudzi proteīni, kas līdzīgi sākotnēji aprakstītajiem TNF un kas veido TNF olbaltumvielu saimi (audzēja nekrozes faktora tips) un kas satur olbaltumvielas TNF-α, TNF-β, CD40 ligandu (CD40L ), Fas ligands (FasL) un daudzi citi.
Uzbūve
Gēnu līmenī
Gēns, kas kodē TNF-α olbaltumvielas, ir atrodams 6. hromosomā (grauzējiem - 17. hromosomā), un tas, kas kodē TNF-β proteīnu, abos gadījumos (cilvēkiem un grauzējiem) pārsniedz iepriekšējo. Šie divi gēni ir atrodami vienā eksemplārā un ir aptuveni 3 kb lielumā.
Ņemot vērā faktu, ka secībai, kas atbilst TNF-α gēna promocijas reģionam, ir vairākas saistošas vietas transkripcijas faktoram, kas pazīstams kā “kodolfaktoru kappa B” (NF-κB), daudzi autori uzskata, ka tā ekspresija ir atkarīga no tā faktors.
No otras puses, TNF-β gēna promocijas reģionam ir saistoša secība citam proteīnam, kas pazīstams kā "augstas mobilitātes grupa 1" (HMG-1).
Olbaltumvielu līmenī
Ir aprakstītas divas audzēja nekrozes faktora-alfa formas: viena ir saistīta ar membrānām (mTNF-α) un otra, kas vienmēr šķīst (sTNF-α). No otras puses, audzēja nekrozes faktors pastāv tikai šķīstošā formā (sTNF-β).
Cilvēkiem TNF-α membrānas forma sastāv no polipeptīda ar nedaudz vairāk kā 150 aminoskābju atlikumiem, kas ir savienoti ar 76 papildu aminoskābju "līdera" secību. Tā šķietamā molekulmasa ir aptuveni 26 kDa.
Šī proteīna pārvietošana membrānas virzienā notiek tā sintēzes laikā, un šo formu ferments, kas pazīstams kā “TNF-α konvertējošais enzīms”, “pārvērš” šķīstošajā formā (17 kDa) un spēj pārveidot mTNF-α par sTNF -α.
Darbības mehānisms
Olbaltumvielas, kas pieder audzēju nekrozes faktora (TNF) grupai, savas funkcijas veic galvenokārt pateicoties to saistībai ar specifiskiem receptoriem cilvēka ķermeņa un citu dzīvnieku šūnās.
Ir divu veidu TNF olbaltumvielu receptori uz vairuma ķermeņa šūnu plazmas membrānām, izņemot eritrocītus: I tipa receptori (TNFR-55) un II tipa receptori (TNFR-75).
Abiem receptoru veidiem ir strukturāla homoloģija attiecībā pret ārpusšūnu saistīšanās vietu ar TNF olbaltumvielām, un tie arī saistās ar tiem ar līdzvērtīgu afinitāti. Tad tie atšķiras starpšūnu signalizācijas ceļos, kurus viņi aktivizē, kad ir noticis ligandu-receptoru saistīšanās process.
Šūnu nāve vai izdzīvošana, ko ietekmē TNF olbaltumvielas. Apoptotiskais ceļš ir parādīts diagrammas kreisajā pusē un "izdzīvošanas" ceļš labajā pusē (Avots: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0), izmantojot Wikimedia Commons. )
TNF ligandu un receptoru mijiedarbība ar jebkuru no tā receptoriem veicina trīs receptoru saistīšanos ar šķīstošo TNF-α trimēru (receptoru trimerizācija), un šī mijiedarbība izraisa šūnu reakciju pat tad, ja aizņem tikai 10% receptoru. .
I tipa uztvērēju savienojums
Ligandu receptoru saistīšanās ar I tipa receptoriem kalpo kā "rekrutēšanas platforma" citiem signālproteīniem receptoru citosolītajos domēnos (iekšējā daļa). Starp šiem proteīniem pirmais, kas "ierodas", ir proteīns TRADD vai olbaltumviela ar nāves domēnu, kas saistīts ar TNFR-1 receptoru (ar TNFR-1 saistīts nāves domēna proteīns).
TNFR1 signalizācijas ceļš. Raustītās, pelēkās līnijas apzīmē vairākus soļus.
Pēc tam tiek pieņemti darbā trīs papildu mediatori: ar receptoru mijiedarbīgais proteīns 1 (RIP1), ar Fas saistītais nāves domēna proteīns (FADD) un 2. faktors, kas saistīts ar TNF receptoru (TRAF2, ar TNF receptoriem saistīts 2. faktors).
II tipa receptori
Kad TNF saistās ar II tipa receptoriem, tas izraisa tiešu TRAF2 olbaltumvielu vervēšanu, kas savukārt pieņem darbā TRAF1 proteīnu. Šie proteīni aktivizē MAPK olbaltumvielu ceļus (Mitogēna aktivētā olbaltumvielu kināze), kas ir ļoti svarīgi no intracelulāras signālu pārnešanas viedokļa eikariotos.
Daudzi signalizācijas ceļi, kas tiek aktivizēti pēc TNF faktoru saistīšanās ar receptoriem, ir saistīti arī ar specifisku transkripcijas faktoru aktivizēšanu, kas izraisa kopēju reakciju, kas aprakstīta kā TNF olbaltumvielu bioloģiskā "iedarbība". .
Funkcija
TNF-α olbaltumvielas galvenokārt ražo imūnsistēmas makrofāgi, savukārt TNF-β olbaltumvielas ražo T limfocīti, tomēr ir pierādīts, ka arī citi organisma šūnas rada šos faktorus, kaut arī mazākā mērā.
Audzēja nekrozes faktors ir plaši pētīts attiecībā uz tā ietekmi uz normāliem fizioloģiskiem procesiem, kā arī akūtiem un hroniskiem iekaisuma patoloģiskiem procesiem, autoimūnām slimībām un iekaisuma procesiem, kas saistīti ar dažāda veida vēzi.
Šie proteīni ir saistīti ar strauju svara zudumu pacientiem ar akūtām bakteriālajām infekcijām, vēzi un septisko “šoku”.
Audzēja nekrozes faktoram ir aprakstītas trīs dažādas bioloģiskās aktivitātes:
- citotoksicitāte pret audzēja šūnām
- adipocītu lipoproteīnu lipāzes (LPL) un
- miocītu (muskuļu šūnu) membrānas atpūtas potenciāla samazināšana.
TNF-α membrānas forma veicina citotoksicitāti, un tā ir iesaistīta TNF parakrīnajās aktivitātēs noteiktos audos.
Ja tiek uztverts stimuls, piemēram, baktēriju endotoksīns, šī forma proteolītiski tiek sadalīta īsākā polipeptīdā (17 kDa), kas nekovalenti var saistīties ar trim citiem vienādiem polipeptīdiem un veidot zvanveida formas trimeri, kas atbilst īsākajai formai. aktīvs TNF serumā un citos ķermeņa šķidrumos.
Starp savām bioloģiskajām funkcijām TNF olbaltumvielas var arī veicināt limfocītu un leikocītu aktivizēšanu un migrāciju, kā arī veicināt šūnu proliferāciju, diferenciāciju un apoptozi.
Inhibitori
Daudzi ārstējošie ārsti izraksta TNF proteīna inhibitorus pacientiem ar autoimūnām slimībām (anti-TNF terapija). Šīs vielas ir: infliksimabs, etanercepts, adalimumabs, golimumabs un sertolizumaba pegols.
Visizplatītākais lietošanas veids ir subkutānas injekcijas augšstilbā vai vēderā, un tiek praktizēta pat tieša vēnu infūzija. Neskatoties uz to, cik ļoti dažas no šīm vielām var palīdzēt noteiktiem pacientiem, to lietošana ir saistīta ar dažām nelabvēlīgām sekām, ieskaitot paaugstinātu inficēšanās risku, piemēram, tuberkulozi vai citas sēnīšu infekcijas.
Nefarmakoloģiski “dabiski” inhibitori
Daži TNF olbaltumvielu (I un II tipa) membrānas receptoru "sagriezti" fragmenti ir zināmi arī kā TNF saistoši proteīni (TNF-BP, audzēja nekrozes faktoru saistošie proteīni). pacienti, kas cieš no vēža, AIDS vai sepse.
Dažos gadījumos šie fragmenti kavē vai neitralizē TNF olbaltumvielu aktivitāti, jo tie novērš ligandu un receptoru mijiedarbību.
Dažos augu produktos, kas iegūti no kurkuma un granātābolu, ir atklāti citi “dabiski” TNF olbaltumvielu inhibitori, lai gan par to vēl tiek veikti pētījumi.
Atsauces
- Bauds, V., un Karins, M. (2001). Signāla pārraide ar audzēja nekrozes faktoru un tā radiniekiem. Tendences šūnu bioloģijā, 11 (9), 372–377.
- Ču, WM (2013). Faktora nekrozes audzējs. Vēža vēstules, 328 (2), 222–225.
- Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). TNF bioloģija, patogēnie mehānismi un topošās terapeitiskās stratēģijas. Dabas apskats Reimatoloģija, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Audzēja nekrozes faktora inhibitori - zināšanu stāvoklis. Medicīnas zinātnes arhīvs: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Audzēja nekrozes faktors: pleiotropisks citokīns un terapeitiskais mērķis. Gada zāļu pārskats, 45 (1), 491–503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Audzēja nekrozes faktora (TNF) uzbūve un darbība uz šūnas virsmas. Šūnu signalizācijas rokasgrāmatā (265.-275. Lpp.). Akadēmiskā prese.