The cyclooxygenases (Coxs), kas pazīstams arī kā prostaglandīnu H synthases vai synthases prostaglandīnu endoperoxide, oxygenases ir enzīmi, kas pieder pie taukskābju myeloperoxidase virsdzimtas un ir atrodami visu mugurkaulniekiem.
Ciklooksigegenāzes ir bifunkcionāli enzīmi, jo tām ir divas dažādas katalītiskās aktivitātes: ciklooksigenāzes aktivitāte un peroksidāzes aktivitāte, kas ļauj tām katalizēt bisoksigenēšanu un arahidonskābes reducēšanu, veidojot prostaglandīnu.
Ciklooksigenāzes enzīmu katalizētā reakcija (Avots: Pancrat caur Wikimedia Commons)
Tie nav atrasti augos, kukaiņos vai vienšūnu organismos, bet mugurkaulnieku šūnās šie enzīmi galvenokārt atrodas endoplazmatiskā retikuluma membrānā ar ziņojumiem par to klātbūtni kodola apvalkā, lipīdu ķermeņos, mitohondrijos, pavedienveida struktūrās , pūslīši utt.
Pirmie ciklooksigenāžu sintezēto produktu atklājumi tika veikti sēklu šķidrumos, tāpēc sākotnēji tika uzskatīts, ka tās ir vielas, kas ražotas prostatā, tāpēc tās sauca par “prostaglandīniem”.
Mūsdienās ir zināms, ka prostaglandīni tiek sintezēti visos mugurkaulnieku audos un pat organismos, kuriem nav prostatas dziedzeru, un ka šo molekulu atšķirīgajiem izomēriem ir atšķirīgas funkcijas dažādos fizioloģiskos un patoloģiskos procesos, piemēram, drudzis, jutība pret sāpes vai algēzija, iekaisums, tromboze, mitoģenēze, vazodilatācija un asinsvadu sašaurināšanās, ovulācija. nieru darbība utt.
Veidi
Ir ziņots par divu veidu ciklooksigenāžu esamību mugurkaulniekiem. Pirmais, kas tika atklāts un attīrīts, ir pazīstams kā COX-1 vai vienkārši COX, un tas pirmo reizi tika attīrīts 1976. gadā no aitu un govju sēklas pūslīšiem.
Otrā ciklooksigenāze, kas tika atklāta eikariotu vidū, bija COX-2 1991. gadā. Līdz šim ir pierādīts, ka visiem mugurkaulniekiem, ieskaitot skrimšļainas zivis, kaulainas zivis, putnus un zīdītājus, ir divi gēni, kas kodē fermentus. COX.
Viens no tiem, COX-1, kodē ciklooksigenāzi 1, kas ir konstitutīva, savukārt COX-2 gēns kodē indukcijas ciklooksigenāzi 2.
Abu gēnu un to fermentu produktu raksturojums
COX-1 un COX-2 fermenti ir diezgan līdzīgi, ko saprot kā 60-65% līdzību starp to aminoskābju sekvencēm.
Ortoloģiskie COX-1 gēni (dažādu sugu gēni, kuriem ir viena un tā pati izcelsme) visās mugurkaulnieku sugās rada COX-1 olbaltumvielas, kurām ir līdz 95% no to aminoskābju secību identitātes, kas attiecas arī uz COX-2 ortologi, kuru produktiem ir identiska identitāte 70-90%.
Cnidarians un jūras gliemežiem ir arī divi COX gēni, taču tie atšķiras no citiem dzīvniekiem, tāpēc daži autori izvirza hipotēzi, ka šie gēni varēja rasties neatkarīgos dublēšanās gadījumos no tā paša kopīgā senča.
COX-1
COX-1 gēns sver aptuveni 22 kb un ir konstitutīvi izteikts, lai kodētu COX-1 olbaltumvielu, kurā pirms apstrādes ir vairāk vai mazāk 600 aminoskābju atlikumu, jo tam ir hidrofobisks signāla peptīds, pēc kura noņemšanas iegūst aptuveni 576 proteīnu aminoskābes.
Šis proteīns galvenokārt atrodams endoplazmatiskajā retikulumā, un tā vispārējā struktūra ir homodimēra formā, tas ir, divas identiskas polipeptīdu ķēdes, kas saista, veidojot aktīvo olbaltumvielu.
COX-2
No otras puses, COX -2 gēns sver apmēram 8 kb, un tā ekspresiju izraisa citokīni, augšanas faktori un citas vielas. Tas kodē fermentu COX-2, kam pēc pārstrādes, ieskaitot signālpeptīdu, ir 604 aminoskābju atlikumi un 581.
Šis ferments ir arī homodimerisks un atrodams starp endoplazmatisko retikulumu un kodola apvalku.
2. tipa ciklooksigenāzes (COX-2) molekulārā struktūra (Avots: Citohroms c angļu Vikipēdijā, izmantojot Wikimedia Commons)
Pēc to struktūru analīzes tika noteikts, ka fermentiem COX-1 un COX-2 to N-galā un blakus signāla peptīdam ir unikāls epidermas augšanas faktora (EGF) “modulis”. Angļu epidermas augšanas faktors).
Šajā modulī ir ļoti konservētas disulfīdu saites vai tilti, kas darbojas kā "dimerizācijas domēns" starp katra homodimēra enzīma diviem polipeptīdiem.
Olbaltumvielām ir arī amfātiskas helikīnes, kas atvieglo noenkurošanos vienā no membrānas slāņiem. Turklāt abu katalītiskajā domēnā ir divas aktīvās vietas, viena ar ciklooksigenāzes aktivitāti, otra - ar peroksidāzes aktivitāti.
Abi fermenti ir ļoti konservēti proteīni, ar nelielām būtiskām atšķirībām starp dažādām sugām attiecībā uz dimerizāciju un membrānas saistīšanas mehānismiem, kā arī dažām to katalītisko domēnu īpašībām.
COX olbaltumvielām papildus ir glikozilēšanas vietas, kas ir svarīgas to funkcijai un ir absolūti konservētas.
Reakcija
Ciklooksigenāzes fermenti 1 un 2 ir atbildīgi par prostaglandīnu biosintēzes pirmo divu pakāpju katalizēšanu, kas sākas ar arahidonskābes pārvēršanu prostaglandīnu prekursoros, kas pazīstami kā hidroperoksil-endoperoksīds PGG2.
Lai šie fermenti varētu veikt savas funkcijas, tie vispirms jāaktivizē, izmantojot procesu, kas atkarīgs no viņu peroksidāzes aktivitātes. Citiem vārdiem sakot, tā galvenā aktivitāte ir atkarīga no peroksīda substrāta (ko medijē aktīvās vietas peroksidāze) reducēšanās dzelzs oksidēšanai, kas saistīta ar hema grupu, kas kalpo par kofaktoru.
Hēma grupas oksidēšana izraisa tirozila radikāļa veidošanos ciklooksigenāzes aktīvajā vietā, kas aktivizē fermentu un veicina ciklooksigenāzes reakcijas sākšanu. Šī aktivizācijas reakcija var notikt tikai vienreiz, jo tirozilgrupa tiek reģenerēta pēdējās reakcijas laikā ceļā.
Inhibitori
Ciklooksigenāzes ir iesaistītas prostaglandīnu, kas ir hormoni ar funkcijām zarnu gļotādas aizsardzībā, trombocītu agregācijā un nieru darbības regulēšanā, sintēzē, kā arī piedalās iekaisuma, sāpju un drudzis.
Ņemot vērā faktu, ka šie fermenti ir galvenie šo hormonu ražošanā, jo īpaši tie, kas saistīti ar iekaisuma procesiem, daudzos farmakoloģiskos pētījumos galvenā uzmanība ir pievērsta ciklooksigenāžu nomākšanai.
Ar ibuprofēnu saistītās ciklooksigenāzes 1 molekulārā struktūra (Avots: Fvasconcellos, 2007. gada 5. maijs, izmantojot Wikimedia Commons)
Tādējādi tika pierādīts, ka daudzu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu darbības mehānisms ir saistīts ar neatgriezenisku vai atgriezenisku (inhibējošu) ciklooksigenāzes aktīvās vietas acetilēšanu uz šiem fermentiem.
Šīs zāles ietver piroksikāmu, ibuprofēnu, aspirīnu, flurbiprofēnu, diklofenaku, naproksēnu un citus.
Atsauces
- Botings, RM (2006). Ciklooksigenāžu inhibitori: mehānismi, selektivitāte un lietojums. Fizioloģijas un farmakoloģijas žurnāls, 57, 113. lpp.
- Chandrasekharan, NV, un Simmons, DL (2004). Ciklooksigenāzes. Genoma bioloģija, 5 (9), 241.
- Ficpatriks, FA (2004). Ciklooksigenāzes enzīmi: regulēšana un darbība. Pašreizējais zāļu dizains, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Ciklooksigenazes inhibitori bloķē šūnu augšanu, palielina keramīdu un kavē šūnu ciklu. Krūts vēža izpēte un ārstēšana, 76 (1), 57-64.
- Rouzers, Kalifornija un Marnetts, LJ (2009). Ciklooksigenāzes: strukturāls un funkcionāls ieskats. Lipīdu pētījumu žurnāls, 50 (pielikums), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). 1. UN 2. CIKLOKSIOGENĀZE. Farmakoloģijas un toksikoloģijas gada pārskats, 38 (1), 97–120.