NK ŠŪNAS: RAKSTURLIELUMI, FUNKCIJAS, VEIDI, VĒRTĪBAS - BIOLOĢIJA - 2025

The NK šūnas (no angļu N atural K ILLER šūnām), dabas killer šūnas vai dabas cytocidal šūnām, ir limfocītu efektora iesaistīts atbildēm, ko iedzimts imūnsistēmas vai nespecifiska tips.

Šīs šūnas tika atklātas vairāk nekā pirms 40 gadiem, un daži autori tos apraksta kā "granulētus limfocītus", kas atšķirībā no T un B limfocītiem piedalās iedzimtā imūnā atbildē un neveic ģenētiskas pārkārtošanās procesus savās dīgļu līnijās.

Cilvēka dabiskās slepkavas šūnas fotoattēls (Avots: NIAID, izmantojot Wikimedia Commons)

Tā kā NK šūnas neizpauž kopējos marķierus abām pārējām limfocītu klasēm, sākotnēji NK šūnas sauca par "nulles šūnām". Tomēr turpmāki pētījumi parādīja, ka tie bija limfocīti ar lieliem granulocītiem.

Šīs šūnas spēj kontrolēt dažāda veida audzējus un mikrobu infekcijas, ierobežojot to izplatību un audu bojājumus. Turklāt tie var lizēt dažāda veida šūnas bez noteiktas antigēnas stimulācijas.

NK šūnas ir ārkārtīgi svarīgas šūnas pirmajā aizsardzības līnijā pret patogēniem - tas ir pierādīts pētījumos, kuros cilvēki, kuriem ir NK šūnu deficīts, bērnībā var ciest letālas infekcijas.

raksturojums

Dabiskās slepkavas šūnas funkcija, saistība ar slimībām un atrašanās vieta cilvēka ķermenī. Avots: Nacionālais alerģijas un infekcijas slimību institūts (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK šūnas ir atrodamas zemākā proporcijā nekā viena no divām citām limfocītu klasēm (tās veido 2 līdz 10% no cirkulējošajiem limfocītiem), un, tā kā tās pieder pie iedzimtas aizsardzības sistēmas, tiek uzskatīts, ka tās bija starp pirmajiem iesaistītajiem šūnu elementiem. daudzšūnu organismu aizsardzībā.

Līdzīgi kā T limfocīti un B limfocīti, NK šūnas ir daļa no zīdītāju hematopoētiskās sistēmas un tiek atvasinātas no cilmes asinsrades cilmes šūnām, kas ekspresē CD34 + membrānas marķierus, ko sauc arī par HPC šūnām.

Kaut arī ir zināms, ka T limfocīti nobriest aizkrūts dziedzeros un B limfocīti nobriest kaulu smadzenēs, mēģinājumi noteikt pilnīgu NK attīstības ceļu no HPC prekursoriem nav bijuši pilnībā veiksmīgi; tie ir zināmi tikai kā aizkrūts dziedzeri.

NK šūnas uz savas membrānas virsmas izsaka adhēzijas molekulas, kuras sauc par CD2, LFA-1, NCAM vai CD56. Viņi arī izsaka zemas afinitātes receptorus imūnglobulīna IgG nemainīgajai daļai (Fc), ko kopā sauc par FcyRIIIA vai CD16.

Citosola komponenti

Dabiskās citocīdās šūnas iekšpusē ir iesaiņotas lielas citozīta granulas, kurās ir perforīns, granzīmi un proteoglikāni.

Perforīni ir poras veidojoši proteīni, kas "caururbj" NK plazmas šūnu plazmas membrānu. No otras puses, granzīmi ir serīna proteāzes, kas nokļūst šūnās caur perforīnu izveidotajām porām un noārda starpšūnu proteīnus.

Perforīnu un granzīmu kombinētās darbības rezultātā tiek apturēta vīrusu vai baktēriju olbaltumvielu ražošana un inficētās šūnas apoptoze vai ieprogrammēta šūnu nāve.

Iespējas

Krāsains skenējošs elektronu mikrogrāfs no dabīga slepkavas šūnas no cilvēka donora. Avots: Nacionālais alerģijas un infekcijas slimību institūts (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Dabiskās slepkavas šūnas darbojas, lai dabiski iznīcinātu "mērķa" vai "mērķa" šūnas, tas ir, spontāni un bez daudz specifiskuma, jo tām nav nepieciešama nekāda veida antigēna gruntēšana.

Viena no svarīgākajām šīs šūnu grupas funkcijām ir spēja iznīcināt audzēja šūnas, īpaši tās, kas pieder pie asinsrades līnijas, kā arī šūnas, kuras iebrukuši dažāda veida vīrusi un / vai baktērijas.

Tā aktivitāti spēcīgi stimulē tādi faktori kā IFN-α un β interferoni, kā arī interleikīns IL-12.

Pateicoties tam, ka šīs šūnas ražo dažus svarīgus imūnsistēmas citokīnus, NK piedalās imūnās regulēšanas procesā gan iedzimtajā, gan adaptīvajā vai specifiskajā sistēmā.

Piemēram, gamma interferona (IFN-γ) ražošana NK šūnās var izjaukt makrofāgu dalību iedzimtā imunitātē, jo šī molekula traucē fagocītiskās un mikrobicīdās aktivitātes.

Tajā pašā laikā dabisko citocīdu radītais IFN-γ var mainīt visu palīgu T šūnu populāciju saistības, jo IFN-y kavē arī vienas populācijas paplašināšanos un attīstību attiecībā pret otru.

NK šūnas pārstāv pirmo aizsardzības līniju vīrusu infekciju laikā, jo tās kontrolē vīrusu replikāciju, kamēr citotoksiskās T šūnas tiek aktivizētas, proliferējas un diferencējas, kas var ilgt vairāk nekā 6 dienas.

Veidi

NK šūnu populācijas ir diezgan neviendabīgas gan fenotipiski, gan funkcionāli, gan anatomiski. Turklāt tā īpašības ir atkarīgas no pētāmā organisma veida.

Grauzējiem

Peles (peles) modelī ir aprakstīti trīs dažādi dabisko citocīdo šūnu komplekti, kas atšķiras viens no otra ar marķieru CD11b un CD27 ekspresiju. Šajā ziņā ir šūnas CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + un CD11b + CD27dull.

Virsraksts “blāvi” attiecas uz “izslēgtu” vai “neaktīvu”, un šajā gadījumā to izmanto, lai aprakstītu blāvu stāvokli uz peles šūnu virsmas.

CD11bdullCD27 + šūnas diferencējas no divkāršā pozitīvā tipa prekursora (CD11b + CD27 +), kas, savukārt, rada vairāk nobriedušu NK šūnu tipu grauzējiem: CD11b + CD27dull.

Gan divkāršās pozitīvās līnijas, gan CD11b + CD27dull līnijas raksturo to mērķa šūnu eliminācija un citokīna, kas pazīstams kā interferons (INF-γ), izdalīšana. Tomēr pēdējie atrodas kaut ko sauc par "atkārtojošu vecumdienu".

Trīs veidu NK šūnas ir sadalītas dažādos audos. CD11bdullCD27 + šūnas galvenokārt atrodas limfmezglos un kaulu smadzenēs. CD11b + CD27dull šūnas ir bagātīgas asinīs, liesā, plaušās un aknās; tikmēr dubultā pozitīvām šūnām ir viendabīgāks vai sistēmisks sadalījums.

Cilvēkiem

Cilvēku NK šūnas klasificē arī pēc to izteiktajiem virsmas marķieriem, taču šajā gadījumā tās diferencē ar marķieru CD56dim un CD56bright klātbūtni. Virsraksti "blāvi" un "spilgti" attiecīgi norāda uz "tumšu" un "gaišu".

Atšķirības starp šīm šūnām slēpjas katra mērķa "mērķa meklēšanas" īpašībās, kuras piešķir viena vai otra marķiera klātbūtne.

Cilvēku perifērajās asinīs un liesā galvenais NK šūnu tips ir pazīstams kā CD56dimCD16 +, kas parasti izsaka porfirīna proteīnu un ir citotoksiski. Viņi arī ražo IFN-γ mijiedarbības rezultātā ar audzēja šūnām in vitro apstākļos.

CD56brightCD16-šūnas ir atrodamas limfmezglos un mandeles, kas porfirīna ražošanas vietā izdala citokīnu IFN-γ, reaģējot uz interleikīnu IL-12, IL-15 un IL-18 stimulāciju.

Cilvēkiem un grauzējiem tiek uzskatīts, ka mandeles un citi sekundārie limfoīdi orgāni ir vairuma NK šūnu ražošanas un nobriešanas vietas.

Daži pētījumi liecina, ka pastāv zināma līdzība starp cilvēka CD56bright šūnām un grauzēju CD11dull šūnām attiecībā uz interleikīna IL-7R anatomisko atrašanās vietu, fenotipiskajām īpašībām, perforīna citosola saturu, proliferācijas potenciālu un virsmas ekspresiju.

Normālās vērtības

Tiem ir diezgan īss pussabrukšanas periods (apmēram 2 nedēļas), un tiek uzskatīts, ka pieauguša cilvēka apritē ir apmēram 2 triljoni šūnu. Tie ir bagātīgi asinīs, liesā un citos limfoīdos un bez limfoīdos audos.

Pētījumi rāda, ka normāla koncentrācija pieaugušiem vīriešiem un sievietēm ir aptuveni 200 līdz 600 šūnas uz mikrolitru pārbaudīto asiņu.

Aktivizēšana un nogatavināšana

NK šūnu mediēta vēža šūnu nogalināšana (Avots: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW, izmantojot Wikimedia Commons)

NK šūnu citotoksisko reakciju intensitāte un kvalitāte ir atkarīga no citokīnu radītās mikrovides un mijiedarbības ar citām imūnsistēmas šūnām, īpaši ar T šūnām, dendritiskām šūnām un makrofāgiem.

Starp NK šūnu aktivējošajiem citokīniem ir interleikīni, īpaši IL-12, IL-18 un IL-15; kā arī I tipa interferonu (IFN-I). Interferons un interleikīni ir spēcīgi NK efektoru funkcijas aktivizētāji.

Interleikīns IL-2 ir iesaistīts arī proliferācijas, citotoksicitātes un citokīnu sekrēcijas veicināšanā, ko veic NK šūnas.

IL-15 ir izšķiroši svarīgs NK diferenciācijā, savukārt IL-2 un IL-18 ir svarīgi šādu šūnu turpmākai nobriešanai.

Aktivizēšanas process

Dabiskās citocīdās šūnas tiek aktivizētas, pateicoties tādu pašu molekulu atpazīšanai (process, kas angliski pazīstams kā “sevis molekulu atpazīšana”), kuras konstitūcijā tiek izteiktas līdzsvara stāvokļa apstākļos.

Membrānās šīs šūnas ekspresē dažādus virsmas olbaltumvielu saimes locekļus, kuru ārpusšūnu porcijās ir divi vai trīs imūnglobulīniem līdzīgi domēni un motīvi, kas līdzīgi imūnreceptoru aktivizēšanas domēniem, izmantojot tirozīnu, viņu intracelulārajā reģionā.

Katra NK šūna var ekspresēt vienu vai vairākus no šiem receptoru proteīniem, un katrs receptors ir spējīgs atpazīt lielas histocompatibility kompleksa I klases (MHC-I) molekulas specifisko formu.

Atpazīšana starp šo molekulu un receptoru uz dabisko citocīdu šūnu virsmas noved pie kompleksa veidošanās ar bagātīgiem peptīdiem, kas iegūti no "sevis" proteīniem.

Receptori galvenokārt ir inhibējoši proteīni, kas aktivizē tirozīna fosfatāzi, kas neļauj šūnai izstarot normālu reakciju.

Darbības mehānisms

Dabisko slepkavas šūnu starpniecība vai nāve ir līdzīga tai, kas notiek CD8 T limfocītu citolītiskās darbības laikā (citotoksiski), lai gan atšķirība ir tāda, ka NK ir konstitutīvi citotoksiski, tas ir, tie iepriekš nav jāaktivizē.

Aktīvie NKs ekspresē FasL ligandu, tādējādi tie salīdzinoši viegli izraisa mērķa šūnu nāvi, kuras uz virsmas izsaka Fas olbaltumvielas.

Pēc pilnīgas FasL / Fas veidošanās notiek process, kas pazīstams kā "degranulācija" un kas beidzas ar porfirīna un granzīmu izdalīšanos starpšūnu kontakta vietās.

NK šūnu mediēta vēža šūnu nogalināšana (Avots: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW, izmantojot Wikimedia Commons)

Neskatoties uz iepriekšminētajām līdzībām, NK atšķiras no citotoksiskajiem T šūnu mediētajiem mehānismiem ar to, ka to mērķšūnu atpazīšana nav atkarīga no galvenā histocompatibility kompleksa olbaltumvielām.

Vēl viena atšķirība ir tā, ka NK šūnām nav "imūnās atmiņas" sistēmas, ko pierāda fakts, ka pēc otrās iedarbības mērķa šūnās viņu aktivitāte nepalielinās.

Atšķirība starp veselām un inficētām šūnām

Dabiskie citocīdi atšķir veselīgu šūnu no inficētas vai audzēja (vēža) šūnas, pateicoties līdzsvarotiem aktivizējošiem un kavējošiem signāliem, kurus atpazīst specifiski virsmas receptori.

Šie receptori ir divu veidu: lektīna tipa (olbaltumvielas, kas saista ogļhidrātus un citas olbaltumvielas) un imūnglobulīna tipa (līdzīgi imūnglobulīnu nemainīgajam reģionam).

Pēdējā grupā tiek atzīti slepkavas šūnu imūnglobulīniem līdzīgie receptori (KIR), kas spēj atpazīt un saistīt galvenā I klases histokompatibilitātes kompleksa (HLA- B vai HLA-C).

Svarīgi atzīmēt, ka NK ne "uzbrūk" šūnām, kas ekspresē normālu MHC I klases molekulu līmeni, bet tās nogalina šūnas, kas ekspresē šāda veida svešas molekulas vai tās, kurām trūkst minēto marķieru (kas ir raksturīgi audzēja šūnās un inficēti ar vīrusiem).

Marķieri

NKs izsaka dažus vienotus membrānas marķierus monocītiem un granulocītiem, bet citus - tipiskus T limfocītiem.

No otras puses, dabiskie citocīdi izsaka dažādas virsmas marķieru grupas, taču vēl nav skaidrs, vai heterogenitāte norāda uz šūnu subpopulācijām vai posmiem to aktivizēšanas vai nobriešanas laikā.

Daži NK šūnu marķieru piemēri:

CD7, CD2 un CD5

NK šūnas ir atvasinātas no tā paša vecāka, kas rada T šūnas. Šī vecāku šūna parasti izsaka marķierus CD7, CD2 un reizēm CD5.

CD2 ir 50 kDa molekulmasa proteīns, kas atrodas arī T šūnās. To sauc par virsmas adhēzijas molekulu un tas ir iesaistīts T šūnu aktivizācijā.

CD5 parasti atrodas T šūnās un dažās B šūnu apakšpopulācijās.Tas ir 67 kDa marķieris un tam ir arī lipīgas funkcijas.

CD7 marķieris ir raksturīgs asinsrades cilmes šūnām, un tas ir atrasts arī noteiktās T šūnu subpopulācijās, tā molekulmasa ir 40 kDa un tas darbojas signāla pārvadē.

CD11b

Šis receptors ir sadalīts starp NK, monocītiem un granulocītiem. Tā molekulmasa ir 165 kDa un tā ir spējīga apvienoties ar citiem virsmas marķieriem. Tās galvenās funkcijas ir lipīgas, īpaši fagocitozes vai "opsonizācijas" procesu laikā.

CD16

Tas ir 50-70 kDa receptors, kas ir saistīts ar transmembranālo fosfatidil-inozitola molekulu. Tas piedalās dabisko slepkavas šūnu aktivizācijā un ir atrodams arī granulocītos un makrofāgos.

Tas darbojas arī kā receptoru dažu antivielu nemainīgajam gamma ķēdes reģionam.

CD27

Tas ir atrodams lielākajā daļā T limfocītu un ir 55 kDa peptīdu ķēdes homodimērs. Šķiet, ka tas ir audzēja nekrozes faktora receptoru (TNF-R) ģimenes loceklis un ir iesaistīts arī T šūnu līdzstimulācijā.

CD56

Šis receptors ir raksturīgs tikai NK šūnām un sastāv no 135 un 220 kDa ķēdēm. Piedalās šo šūnu "homotipiskajā" adhēzijā.

Atsauces

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Šūnu un molekulārā imunoloģija (3. izd.). Madride: Makgreivs.
2. Burmesters, G., un Pezzutto, A. (2003). Imunoloģijas krāsu atlants ar. Ņujorka, ASV: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Cilvēka dabiskās slepkavas šūnas. Asinis, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Kubija imunoloģija (6. izdevums). Meksika DF: McGraw-Hill Interamericana no Spānijas.
5. Mandal, A., & Viswanathan, C. (2015). Dabiskās slepkavas šūnas: veselībā un slimībās. Hematol Oncol cilmes šūnu term, 1. – 9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Dabisko killer šūnu funkcijas. Dabas imunoloģija, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Iedzimta vai adaptīva imunitāte? Dabisko slepkavas šūnu piemērs. Zinātne, 331, 44-49.