Beta amiloīds (AB) vai beta amiloido peptīds (ABP) ir nosaukums, kas piešķirts peptīdiem ar 39–43 aminoskābēm ar masu no 4–6 kDa, kas ir amiloīdā prekursora olbaltumvielu (APP) metabolisma produkts pārstrādes laikā pa amiloidogēno ceļu.
Termins amiloīds (cietei līdzīgs) attiecas uz faktu, ka šī proteīna nogulsnes atgādina cietes granulas, kuras pirmo reizi redzamas rezerves augu audos. Mūsdienās termins tiek saistīts ar peptīdiem un olbaltumvielām, kas nervu sistēmā pieņem īpašu šķiedru morfoloģiju.
Beta amiloido peptīda struktūra (paša darbs, izmantojot Wikimedia Commons)
ABP atbilst APP olbaltumvielu transmembranajam C-gala segmentam. APP kodējošais gēns atrodas 21. hromosomā un tiek pakļauts alternatīvai savienošanai, kā rezultātā rodas dažādas olbaltumvielu izoformas.
Dažādie varianti vai izoformas tiek izteiktas visā ķermenī. Galvenā smadzeņu izoforma ir tāda, kurai trūkst serīna proteāzes inhibējošā domēna.
Nelieliem ABP daudzumiem ir liela nozīme neironu attīstībā un holīnerģiskās pārnešanas regulēšanā, kas ir būtiska centrālajā nervu sistēmā. Tās pārpilnība ir atkarīga no līdzsvara starp sintēzi un sadalīšanos, ko fermentatīvi kontrolē.
Svarīga iedzimtas un vēlīnās Alcheimera slimības patofizioloģisko marķieru daļa ir saistīta ar ABP, īpaši ar seniālu plāksnīšu veidošanos, kas saistīta ar to pārmērīgu nogulsnēšanos neironu šūnās, fibrillāru jucekļu vai jucekļu veidošanos un sinaptisko deģenerāciju.
Izcelsme
ABP rodas no APP prekursora olbaltumvielu fermentatīvas šķelšanās, kas smadzenēs tiek izteikta augstā līmenī un tiek ātri metabolizēta sarežģītā veidā.
Šis proteīns pieder 1. tipa transmembranālo glikoproteīnu saimei, un šķiet, ka tā funkcija darbojas kā motoriskā proteīna Kinesin I vezikulārais receptors. Tas ir arī iesaistīts sinapses, neironu transporta un dzelzs jonu eksporta šūnās regulēšanā.
APP olbaltumviela tiek sintezēta endoplazmatiskā retikulumā, tiek glikozēta un nosūtīta uz Golgi kompleksu turpmākai iesaiņošanai transporta pūslīšos, kas to piegādā plazmas membrānai.
Tam ir viens transmembrāns domēns, garš N-gala gals un maza intracelulāra C-gala daļa. To fermentatīvi apstrādā divos dažādos veidos: bez amiloidogēnā ceļa un amiloidogēnā veidā.
Ne amiloidogēnā ceļā APP olbaltumvielu šķeļ ar α un γ membrānas sekrēzes, kas sagriež šķīstošo segmentu un transmembranālo fragmentu, atbrīvojot C-gala daļu, kas, iespējams, sadalās lizosomās. Tiek teikts, ka tas nav amiloidogēns, jo neviena sadaļa nerada pilnīgu ABP peptīdu.
Amiloidogēnais ceļš, gluži pretēji, ietver arī BACE1 β-sekretāzes un γ-sekretāzes kompleksa, kas ir arī neatņemami membrānas proteīni, secīgu darbību.
Α-sekretāzes izraisītā šķelšanās no šūnas atbrīvo proteīna fragmentu, kas pazīstams kā sAPPα, atstājot mazāk nekā 100 aminoskābju segmentu no C-gala, kas ievietots membrānā.
Šo membrānas daļu sagriež β-sekretāze, kuras produktu vairākas reizes var pārstrādāt γ-sekretāzes komplekss, veidojot dažāda garuma fragmentus (no 43 līdz 51 aminoskābēm).
Dažādie peptīdi pilda dažādas funkcijas: dažus var pārvietot uz kodolu, veicot ģenētisko regulēšanu; citi, šķiet, ir iesaistīti holesterīna transportēšanā caur membrānu, bet citi piedalās neironu aktivitātei toksisku plāksnīšu vai salipumu veidošanā.
Uzbūve
AB peptīda primāro aminoskābju secība tika atklāta 1984. gadā, izpētot amiloido plāksnīšu komponentus no pacientiem ar Alcheimera slimību.
Tā kā γ-sekretāzes komplekss var veikt skaidrus griezumus segmentos, kurus atbrīvo β-sekretāze, pastāv dažādas ABP molekulas. Tā kā to struktūru nevar izkristalizēt ar parastām metodēm, tiek uzskatīts, ka tie pieder pie būtībā nestrukturētu olbaltumvielu klases.
Modeļos, kas iegūti no pētījumiem, kuros izmantota kodolmagnētiskā rezonanse (NMR), ir noskaidrots, ka daudziem AB peptīdiem ir sekundāra struktūra α-spirāles formā, kas atkarībā no vides, kur tā tiek atrasta, var izvērsties kompaktākās formās.
Tā kā aptuveni 25% no šo molekulu virsmas ir izteikti hidrofobiski, ir ierasts novērot pusstabilus spolus, kas noved pie β-salocījumiem, kuriem ir būtiska loma šādu peptīdu agregācijas stāvokļos.
Toksicitāte
Šo olbaltumvielu neirotoksiskā iedarbība ir saistīta gan ar šķīstošām formām, gan ar nešķīstošiem agregātiem. Oligomerizācija notiek intracelulāri un lielāki konglomerāti ir vissvarīgākie elementi seniilu plāksnīšu un neirofibrilāru jucekļu veidošanā, kas ir svarīgi neiropatoloģiju, piemēram, Alcheimera slimības, marķieri.
ABP šķiedru struktūra (Boku wa Kage, izmantojot Wikimedia Commons)
APP gēnu, kā arī gēnu, kas kodē sekrēzes, kas iesaistītas tā apstrādē, mutācijas var izraisīt masveida AB peptīda nogulsnēšanos, kas izraisa dažādas amiloidopatijas, ieskaitot holandiešu amiloidopatiņu.
Tika uzsvērta ABP loma iekaisuma reakcijas mediatoru un brīvo radikāļu atbrīvošanā, kuriem ir kaitīga ietekme uz centrālo nervu sistēmu, iedarbinot šūnu nāves kaskādes. Tas arī izraisa neironu aizaugšanu, izraisa oksidatīvo stresu un veicina glia šūnu aktivizēšanu.
Dažas AB peptīda formas izraisa slāpekļskābes veidošanos un pārmērīgu kalcija jonu pieplūdumu šūnās, palielinot ryanodīna receptoru ekspresiju neironos, kas galu galā beidzas ar šūnu nāvi.
Tās uzkrāšanās smadzeņu asinsvados ir pazīstama kā cerebro-amiloido angiopātija, un to raksturo asinsvadu sašaurināšanās un asinsvadu tonusa samazināšanās.
Tādējādi lielās koncentrācijās papildus neirotoksicitātei ABP uzkrāšanās vājina smadzeņu struktūras asins plūsmu un paātrina neironu darbības traucējumus.
Tā kā ABP prekursora olbaltumviela tiek kodēta 21. hromosomā, pacienti ar Dauna sindromu (kuriem šajā hromosomā ir trisomija), ja viņi sasnieguši vecumu, biežāk cieš no AB peptīdiem saistītām slimībām.
Atsauces
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Beta amiloīda oligomēru strukturālās atšķirības. Bioķīmisko un biofizikālo pētījumu paziņojumi, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oksidējošais stress un amiloidālais beta peptīds Alcheimera slimības gadījumā. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amiloid beta: uz struktūru, bioloģiju un uz struktūru balstītas terapeitiskās izstrādes. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garsija, M., Morato, E., un mērs, F. (1993). Šūnu patoloģija, kas saistīta ar B-amiloīda nogulsnēm gados vecākiem cilvēkiem bez demences. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE un amiloid-beta peptīdu neirotoksicitāte Alcheimera slimības gadījumā. Daba, 382, 685-691.
- Hamlijs, IW (2012). Amiloīdās beta peptīds: ķīmiķa perspektīva loma Alcheimera slimībā un fibrilizācijā. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alcheimera slimība: amiloīda kaskādes hipotēze. Zinātne, 256 (5054), 184–185.
- Menendez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloīdā beta peptīds, TAU olbaltumvielas un Alcheimera slimība. Rev Cubana Invest Biomed, 21. (4), 253. – 261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: izšķirošs faktors Alcheimera slimībā. Medicīnas principi un prakse, 24. panta 1. punkts, 1. – 10.
- Selkoe, dīdžejs (2001). Smadzeņu amiloīdu zirnekļu tīrīšana. Neurons, 32, 177–180.
- Yao, ZX un Papadopoulos, V. (2002). Beta-amiloido funkcija holesterīna transportā: noved pie neirotoksicitātes. FASEB Vēstnesis, 16 (12), 1677–1679.