p53 ir apoptozes veicinātāja olbaltumviela, kas darbojas kā šūnu stresa sensors, reaģējot uz hiperproliferatīvajiem signāliem, DNS bojājumiem, hipoksiju, telomēru saīsināšanu un citiem.
Tās gēns sākotnēji tika aprakstīts kā onkogēns, kas saistīts ar dažāda veida vēzi. Tagad ir zināms, ka tai ir audzēju nomākšanas spēja, taču tā ir būtiska arī šūnu, arī vēža šūnu, izdzīvošanai.
P53 olbaltumvielu struktūra (Avots: olbaltumvielu datu banka. Deivids Krauels. Via Wikimedia Commons)
Tai ir spēja apturēt šūnu ciklu, ļaujot šūnai pielāgoties un izdzīvot patoloģiskus bojājumus, vai neatgriezeniska bojājuma gadījumā tā var izraisīt šūnu pašnāvību, izmantojot apoptozi vai "senescenci", kas aptur šūnu dalīšanos.
P53 proteīns var pozitīvi vai negatīvi regulēt dažādus šūnu procesus, saglabājot homeostāzi standarta apstākļos.
Uzskaitīts kā transkripcijas faktors, p53 darbojas, regulējot no ciklīna atkarīgo kināzi p21 kodējošā gēna transkripciju, kas ir atbildīgs par ievadīšanu šūnu ciklā.
Normālos apstākļos šūnām ir zems p53 līmenis, jo tas pirms aktivizēšanas mijiedarbojas ar MDM2 olbaltumvielu, kas darbojas kā ubiquitin ligase, iezīmējot to sadalīšanos proteasomās.
Parasti DNS bojājumu izraisītais stress izraisa pastiprinātu p53 fosforilēšanos, kas samazina MDM2 olbaltumvielu saistīšanos. Tas noved pie p53 koncentrācijas palielināšanās, kas ļauj tam darboties kā transkripcijas faktoram.
P53 saistās ar DNS, lai darbotos kā transkripcijas faktors, kavējot vai veicinot gēnu transkripciju. Visas DNS vietas, pie kurām saista proteīns, atrodas vienprātības sekvenču 5 'reģionā.
Uzbūve
P53 olbaltumvielu struktūru var iedalīt 3 reģionos:
(1) aminotermināls, kam ir transkripcijas aktivizācijas reģions; Tajās atrodas 4 no 6 zināmajām olbaltumvielu regulēšanas fosforilēšanas vietām.
(2) Centrālais reģions, kurā ir ļoti konservētu secību bloki, kur atrodas lielākā daļa onkogēno mutāciju.
Šis reģions ir nepieciešams specifiskai p53 saistībai ar DNS sekvencēm, un tika novērots, ka ir arī saistīšanas vietas metāla joniem, kas, šķiet, uztur olbaltumvielu konformācijas izkārtojumu.
(3) karboksiltermiņš, kas satur oligomerizācijas un kodola lokalizācijas secības; šajā galā atrodas vēl divas fosforilēšanās vietas. Šo reģionu zinātnieki raksturoja kā vissarežģītāko no p53.
P53 karboksiltermināls satur reģionu, kas negatīvi regulē p53 specifisko saistīšanās spēju ar DNS.
P53 proteīnā ir pieci domēni, kas ir konservēti no abiniekiem līdz primātiem; viens atrodas aminoterminālajā galā, bet otri četri - centrālajā reģionā.
Iespējas
P53 proteīnam ir identificētas divas iespējamās funkcijas; Pirmais veicina šūnu diferenciāciju un otrais kā ģenētiskais kontroles punkts šūnu cikla apturēšanai, reaģējot uz DNS nodarīto kaitējumu.
P53 olbaltumviela inducē B limfocītos diferenciāciju no agrīnas līdz progresējošai stadijai, tas piedalās galvenā histocompatibility kompleksa sakārtošanā.
p53 ir ļoti augsts sēklinieku sēklveida kanāliņos, īpaši tajās šūnās, kas atrodas mejozes pachitenes stadijā un kurās apstājas šūnu transkripcija.
Xenopus Iaevis olšūnās un agrīnajos embrijos ir arī augsta olbaltumvielu p53 koncentrācija, kas liek domāt, ka tam varētu būt izšķiroša loma embriju agrīnā attīstībā.
Eksperimenti, kas veikti ar ģenētiski modificētām pelēm, kurām tika izdzēsts p53 olbaltumvielu gēns, norāda, ka tā ekspresijai nav būtiska nozīme embrioģenēzes agrīnajos posmos, bet tai ir liela nozīme peļu attīstībā.
P53 aktivizē DNS bojājumi, ko izraisa augsta apstarošana ar ultravioleto starojumu, jonizējošais starojums, mitomicīns C, etopozīds, ievadot DNS restrikcijas enzīmus šūnu kodolos un pat in situ DNS transfekcija.
Šūnu cikls
Ja DNS bojājumi netiek laboti pirms atkārtojošās sintēzes vai mitozes, var rasties mutagēni bojājumi. p53 ir būtiska loma kā bojājumu detektoram genomā un G1 fāzes aizbildnei šūnu ciklā.
P53 proteīns kontrolē šūnu cikla attīstību, galvenokārt aktivizējot 3 gēnus: AT, p53 un GADD45. Tie ir daļa no signāla pārvades ceļa, kas izraisa šūnu cikla apstāšanos pēc DNS bojājumiem.
P53 olbaltumvielas arī stimulē p21 gēna transkripciju, kas saistās ar G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk un ciklīna D kompleksiem un kavē to darbību, izraisot pRb (retinoblastomas proteīna) hipofosforilēšanos ) un tādējādi šūnu cikla apturēšana.
P53 proteīns piedalās p21Waf1 transkripcijas indukcijā, kā rezultātā šūnu cikls tiek apturēts G1. Tas var arī veicināt G2 cikla apturēšanu, inducējot GADD45, p21, 14-3-3 transkripciju un apspiežot ciklīna B transkripciju.
Bioķīmiskos ceļus, kas iesaistīti šūnu cikla G2 fāzes apturēšanā, regulē CdC2, kam ir četri transkripcijas mērķi: p53, GADD45, p21 un 14-3-3.
Ieiešanu mitozē regulē arī p53, jo šis proteīns negatīvi regulē ciklīna B1 gēna un Cdc2 gēna ekspresiju. Abu savienojums ir nepieciešams, lai nonāktu mitozē. Tiek uzskatīts, ka tas notiek, lai nodrošinātu, ka šūnas neizbēg no sākotnējās aizsprostojuma.
Vēl viens no p53 atkarīgs mehānisms ir saistība starp p21 un proliferējošo šūnu kodola antigēnu (PCNA), kas ir replicējošās DNS polimerāzes galvenā komplementārā apakšvienība, kas nepieciešama DNS sintēzei un atjaunošanai.
Slimības
P53 proteīns, cita starpā, ir klasificēts kā "genoma sargs", "nāves zvaigzne", "labs policists, slikts policists", "audzēja ģenēzes akrobāts", jo tas pilda svarīgas funkcijas gan patoloģiju, gan vēža gadījumā .
Vēža šūnas parasti tiek izjauktas, un to izdzīvošana un proliferācija ir atkarīga no izmaiņām ceļā, ko kontrolē p53.
Visizplatītākās izmaiņas cilvēku audzējos ir p53 DNS saistošajā domēnā, kas pārtrauc tā spēju darboties kā transkripcijas faktoram.
Krūts vēža pacientu molekulārā un imūnhistoķīmiskā analīze ir parādījusi p53 olbaltumvielu novirzes uzkrāšanos audzēja šūnu citoplazmā, tālu no tās parastās atrašanās vietas (kodola), kas, šķiet, norāda uz dažu audzēja funkcionālās / konformācijas inaktivācijas veidu. olbaltumvielas.
Patoloģiska p53 olbaltumvielu regulējošā MDM2 olbaltumvielu uzkrāšanās ir novērota lielākajā daļā audzēju, īpaši sarkomās.
Vīrusa proteīns E6, ko ekspresē HPV, specifiski saistās ar p53 olbaltumvielu un inducē tā sadalīšanos.
Pētniekiem p53 proteīns joprojām ir paradigma, jo vairums punktu mutāciju noved pie stabila, bet "neaktīva" olbaltumvielu sintēzes audzēja šūnu kodolā.
Li-Fraumeni sindroms
Kā minēts, p53 proteīnam ir izšķiroša loma vairāku vēža klašu attīstībā, un daudzām no tām ir predisponētas pacientu ģimenes ar Li-Fraumeni sindromu.
Li-Fraumeni sindroms pirmo reizi tika aprakstīts 1969. gadā. Tas ir iedzimts ģenētisks stāvoklis, kura pamatmehānisms ir saistīts ar dažādām germinālās mutācijām p53 gēnā, kas galu galā izraisa dažādu veidu vēzi cilvēkiem.
Sākotnēji tika uzskatīts, ka šīs mutācijas ir atbildīgas par kaulu audzējiem un mīksto audu sarkomām, kā arī pirmsmenopauzes krūts karcinomu, smadzeņu audzējiem, neokortikālām karcinomām un leikēmijām; visi dažāda vecuma pacientiem, sākot no mazuļiem līdz pieaugušajiem.
Pašlaik daudzi pētījumi liecina, ka šīs mutācijas cita starpā ir arī melanomu, kuņģa un plaušu audzēju, aizkuņģa dziedzera karcinomu cēlonis.
Atsauces
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). P53 paradokss: kas, kā un kāpēc? Aukstā pavasara ostas perspektīvas medicīnā, 1. – 15.
- Chen, J. (2016). P53 šūnu cikla apstāšanās un apoptotiskā funkcija audzēja ierosināšanā un progresēšanā. Aukstā pavasara ostas perspektīvas medicīnā, 1. – 16.
- Hainauts, P., & Wiman, K. (2005). 25 gadu p53 pētījumi (1. izdevums). Ņujorka: Springers.
- Kuerbits, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Savvaļas tipa p53 ir šūnu cikla kontrolpunkta noteicējs pēc apstarošanas. Natl. Acad. Sci., 89 (augusts), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Epiģenētisko izmaiņu un p53 olbaltumvielu mijiedarbība cilmes šūnās. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). P53 ceļš. Journal of Pathology, 187, 112. – 126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53 audzēja nomācošais proteīns: sanāksmes pārskats. Genes & Development, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Dīgļa līnijas TP53 mutācijas un Li-Fraumeni sindroms. Cilvēka mutācija, 320, 313-320.
- Vangs, X., Simpsons, ER, un Brauns, KA (2015). p53: Aizsardzība pret audzēja augšanu, kas neietekmē šūnu ciklu un apoptozi. Vēža izpēte, 75 (23), 5001–5007.