DISTROFĪNS: RAKSTUROJUMS, STRUKTŪRA UN FUNKCIJAS - BIOLOĢIJA - 2025

Dystrophin ir proteīns, skrūvveida vai stienis, kas saistītas ar šūnu membrānu skeleta, gludas un sirds muskuļu, nervu šūnās arī klāt un citu orgānu cilvēka ķermenī.

Tam ir līdzīgas funkcijas kā citiem citoskeletālajiem olbaltumvielām, un tiek uzskatīts, ka tas galvenokārt darbojas uz muskuļu šķiedru membrānas stabilitāti un ārpusšūnu bāzes membrānas piesaisti intracelulāram citoskeletonam.

Distrofīna molekulārā struktūra (Avots: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J .; vizualizācijas autors: Lietotājs: Astrojan caur Wikimedia Commons)

Tas ir kodēts X hromosomā vienā no lielākajiem cilvēkiem aprakstītajiem gēniem, kuru daži mutācijas ir iesaistītas patoloģijās, kas saistītas ar dzimuma hromosomām, piemēram, Duchenne muskuļu distrofija (DMD).

Šī patoloģija ir otrais biežākais iedzimtais traucējums pasaulē. Tas ietekmē vienu no katriem 3500 vīriešiem un kļūst acīmredzams no 3 līdz 5 gadu vecumam kā paātrināta muskuļu izšķērdēšana, kas var samazināt dzīves ilgumu līdz ne vairāk kā 20 gadiem.

Distrofīna gēns pirmo reizi tika izolēts 1986. gadā, un to raksturoja, izmantojot pozicionālo klonēšanu, kas nozīmēja lielu progresu tā laika molekulārajā ģenētikā.

raksturojums

Distrofīns ir ļoti daudzveidīgs proteīns, kas ir saistīts ar muskuļu šūnu plazmas membrānu (sarkolemmu) un ar citu šūnu plazmām dažādās ķermeņa sistēmās.

Tās daudzveidība ir saistīta ar procesiem, kas saistīti ar to kodējošā gēna ekspresijas regulēšanu, kas ir viens no lielākajiem cilvēkiem aprakstītajiem gēniem. Tas ir tāpēc, ka tajā ir vairāk nekā 2,5 miljoni bāzes pāri, kas veido apmēram 0,1% no genoma.

Šis gēns galvenokārt tiek ekspresēts skeleta un sirds muskuļa šūnās, kā arī smadzenēs, lai arī daudz mazākā mērā. Tas sastāv no aptuveni 99% intronu, un kodēšanas reģionu attēlo tikai 86 eksoni.

Atzīst trīs dažādas šī olbaltumvielas izoformas, kas rodas, pārnesot tos sūtītājus, kas tiek pārrakstīti no trim dažādiem promoteriem: viens, kas atrodams tikai garozas un hipokampu neironos, cits Purkinje šūnās (arī smadzenēs). , un pēdējais - muskuļu šūnās (skeleta un sirds).

Uzbūve

Tā kā distrofīna gēnu var "nolasīt" no dažādiem iekšējiem promotoriem, ir dažādas šī olbaltumvielas izoformas, kas, protams, ir dažāda lieluma. Balstoties uz to, zemāk ir aprakstīta "pilnīgas" un "īsas" izoformu struktūra.

"Veselas" vai "pilnīgas" izoformas

Distrofīna "veselās" izoformas ir stieņa formas olbaltumvielas, kurām ir četri svarīgi domēni (N-gala, centrālais domēns, ar cisteīnu bagāts domēns un C-gala domēns), kas kopā sver nedaudz vairāk par 420 kDa un ir aptuveni 3685 aminoskābju atlikumi.

N-terminālais domēns ir līdzīgs α-aktinīnam (aktiīnus saistošais proteīns) un atkarībā no izoformas var būt no 232 līdz 240 aminoskābēm. Kodola vai stieņa domēns sastāv no 25 spetrīnam līdzīgiem trīskārtīgiem spirālveida atkārtojumiem, un tajā ir apmēram 3000 aminoskābju atlikumu.

Centrālā domēna C-termināla reģionā, ko veido domēns, kas bagāts ar cisteīna atkārtojumiem, ir aptuveni 280 atlikumu un tas ir ļoti līdzīgs kalcija saistošajam motīvam, kas atrodas tādās olbaltumvielās kā kalodulīns, α-aktinīns un β -spectrine. Olbaltumvielas C-gala domēnu veido 420 aminoskābes.

"Īsas" izoformas

Tā kā distrofīna gēnā ir vismaz četri iekšējie promotori, var būt dažāda garuma olbaltumvielas, kas atšķiras viens no otra domēna trūkuma dēļ.

Katram no iekšējiem promotoriem ir unikāls pirmais eksons, kas sadalās 30., 45., 56. un 63. eksonā, veidojot produktus ar 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) un 71 kDa (Dp71). ), kas izteikti dažādos ķermeņa reģionos.

Dp260 tiek izteikts tīklenē un pastāv vienlaikus ar "pilnām" smadzeņu un muskuļu formām. Dp140 ir atrodams smadzenēs, tīklenē un nierēs, savukārt Dp116 ir atrodams tikai pieaugušo perifērajos nervos, bet Dp71 ir atrodams lielākajā daļā audu, kas nav muskuļi.

Iespējas

Pēc dažādu autoru domām, distrofīnam ir dažādas funkcijas, kas nenozīmē tikai tā piedalīšanos kā citoskeleta olbaltumvielu.

Membrānas stabilitāte

Distrofīna kā molekulas, kas saistīta ar nervu un muskuļu šūnu membrānu, galvenā funkcija ir mijiedarbība ar vismaz sešiem dažādiem integrāliem membrānas proteīniem, ar kuriem tā saistās, veidojot distrofīna-glikoproteīna kompleksus.

Šī kompleksa veidošanās rada "tiltu" caur muskuļu šūnu membrānu vai sarkolemmu un "elastīgi" savieno ārpusšūnu matricas bazālo slāni ar iekšējo citoskeletu.

Distrofīna-glikoproteīna komplekss darbojas membrānas stabilizācijā un muskuļu šķiedru aizsardzībā pret nekrozi vai bojājumiem, ko izraisa ilgstošas ​​kontrakcijas, ko pierāda apgrieztā ģenētika.

Šo "stabilizāciju" bieži uzskata par analogu tam, ko līdzīgs proteīns, kas pazīstams kā spetrīns, nodrošina šūnas, piemēram, sarkanās asins šūnas, kas cirkulē asinīs, kad tās iziet cauri šauriem kapilāriem.

Signāla pārraide

Distrofīnam vai, drīzāk, olbaltumvielu kompleksam, ko tas veido ar membrānā esošajiem glikoproteīniem, ir ne tikai strukturālas funkcijas, bet arī norādīts, ka tam var būt dažas funkcijas šūnu signalizācijā un komunikācijā.

Tā atrašanās vieta liek domāt, ka tas var piedalīties spriedzes pārnešanā no aktīna pavedieniem muskuļu šķiedru sarkomerātos caur plazmas membrānu uz ārpusšūnu matricu, jo tas ir fiziski saistīts ar šiem pavedieniem un ar ārpusšūnu telpu.

Pierādījumi par citām signāla pārvades funkcijām ir gūti no dažiem pētījumiem, kas veikti ar distrofīna gēna mutantiem, un kuros novēroti signālu kaskāžu defekti, kas saistīti ar ieprogrammēto šūnu nāvi vai šūnu aizsardzību.

Atsauces

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Distrofīna strukturālā un funkcionālā daudzveidība. Dabas ģenētika, 3, 283-291.
2. Dudeks, RW (1950). Augstas ražas histoloģija (2. izdevums). Filadelfijā, Pensilvānijā: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Distrofīns un membrānas skelets. Pašreizējais atzinums šūnu bioloģijā, 5., 85. – 87.
4. Hofmans, EP, Brauns, RH un Kunkels, LM (1987). Dystrophin: Duchenne muskuļu distrofijas lokusa proteīna produkts. Cell, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monako, A., & Kunkel, L. (1988). Distrofīna olbaltumvielu pilnīgas secības stieņa formas citoskeleta prognoze a. Cell, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Vairāk nekā tikai tā daļu summa. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Ar distrofīnu un ar distrofīnu saistītie proteīni: pārskats par olbaltumvielu un RNS pētījumiem. Neuromusc. Nesaskaņas. , 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., un Ferlini, A. (2003). Distrofīns un mutācijas: viens gēns, vairāki proteīni, vairāki fenotipi. Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Distrofīna mehāniskā funkcija muskuļu šūnās. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Distrofīns un tā lsoformas. Smadzeņu patoloģija, 6., 25. – 35.