INKRETINTI: VEIDI UN TO STRUKTŪRA, FUNKCIJAS, DARBĪBAS MEHĀNISMS - BIOLOĢIJA - 2025

The Inkretīni ir kuņģa-zarnu trakta hormoni, kas stimulē sekrēciju fizioloģisko koncentrācijas insulīnu. Šis termins pašlaik tiek izmantots, lai apzīmētu divus dažādus zarnu hormonus, kuriem ir dažādi tehniskie nosaukumi: GIP vai "no glikozes atkarīgs insulinotropais polipeptīds" un GLP-1 vai "glikagonam līdzīgais peptīds 1".

"Incretin" ir vārds un jēdziens, kuru 1932. gadā izgudroja beļģu fiziologs Žans La Barre, kurš to ieviesa, lai definētu zarnu hormonālos faktorus, kas papildināja sekretāna ietekmi uz endokrīnās aizkuņģa dziedzera sekrēciju.

Dažu inkretīnu un to inhibitoru darbības mehānisma shēma (Avots: Clinical Cases, Ilmari Karonen, izmantojot Wikimedia Commons)

Citiem vārdiem sakot, La Barre lietoja terminu inkretīns, lai apzīmētu jebkuru zarnu hormonu, kas fizioloģiskos apstākļos bija spējīgs stimulēt vai veicināt aizkuņģa dziedzera hormonu, piemēram, insulīna, glikagona, aizkuņģa dziedzera polipeptīda (PP) un somatostatīna, sekrēciju. aizkuņģa dziedzera.

Tomēr šobrīd terminu "inkretīns" lieto tikai, lai apzīmētu tos hormonus, kas spēj stimulēt no glikozes atkarīgu aizkuņģa dziedzera insulīna sintēzi, īpaši divus peptīdus, kas pazīstami kā GIP un GLP-1. Tomēr, parādoties jaunām tehnoloģijām un dziļākiem endokrinoloģiskiem pētījumiem, varētu atklāt daudzus citus peptīdus ar līdzīgām darbībām.

Inkretinu veidi un to struktūra

Tradicionāli cilvēkiem ir definēti tikai divi inkretīni: no glikozes atkarīgs insulinotropais polipeptīds (GIP) un glikagonam līdzīgais peptīds 1 (GLP-1); abi hormoni darbojas papildus, stimulējot insulīna sekrēciju.

Pirmais no tiem, kas tika izolēti, bija no glikozes atkarīgs insulinotropais polipeptīds (GIP, no glikozes atkarīgs Insulinotropā polipeptīds). Tas ir peptīdu hormons, kurā ir aptuveni 42 aminoskābes, un pieder pie glikagona-sekretino peptīdu ģimenes.

Pieaugošā GIP struktūra (Avots: Lietotājs: Ayacop caur Wikimedia Commons)

Otrs atklātais inkretīns bija glikagonam līdzīgais peptīds 1 (GLP-1, no angļu valodas Glucagon-Like Peptide-1), kas ir gēna, kas kodē hormonu “proglukagons”, blakusprodukts; precīzāk sakot, olbaltumvielu C-termināla gala daļa.

Iespējas

Sākotnēji inkretīni tika definēti kā faktori, kas iegūti no zarnu trakta un kuriem ir spēja pazemināt glikozes līmeni plazmā, stimulējot aizkuņģa dziedzera hormonu, piemēram, insulīna un glikagona, sekrēciju.

Šī koncepcija tika saglabāta līdz ar radioimmunoloģisko izmeklējumu parādīšanos, kur tika apstiprināta pastāvīga saziņa starp zarnu un endokrīno aizkuņģa dziedzeri.

Tika pierādīts, ka perorāla glikozes lietošana ir saistīta ar ievērojamu plazmas insulīna līmeņa paaugstināšanos, īpaši salīdzinājumā ar rezultātiem, kas iegūti, lietojot glikozi intravenozi.

Stimuli aizkuņģa dziedzera hormona Insulīna sekrēcijai un darbībai (Avots: Daniel Walsh un Alan Sved, izmantojot Wikimedia Commons)

Tiek uzskatīts, ka inkretīni ir atbildīgi par gandrīz 70% plazmas insulīna sekrēciju pēc perorālas glikozes ievadīšanas, jo tie ir hormoni, kas izdalās, reaģējot uz barības vielu uzņemšanu, kas pastiprina glikozes-insulīna sekrēciju. atkarīgs.

Pašlaik tiek veikti daudzi centieni attiecībā uz inkretīnu perorālu vai intravenozu ievadīšanu pacientiem ar tādām slimībām kā 2. tipa cukura diabēts vai perorāla glikozes nepanesamība. Tas ir tāpēc, ka pētījumi liecina, kaut arī provizoriski, ka šīs vielas veicina strauju glikēmijas līmeņa pazemināšanos pēc ēšanas.

Darbības mehānisms

GIP: no glikozes atkarīgs insulinotropais polipeptīds

Šo inkretīnu ražo tievās zarnas K šūnas (īpaši divpadsmitpirkstu zarnā un jejunum), reaģējot uz tauku vai glikozes uzņemšanu, un tas ir atbildīgs par glikozes stimulētā insulīna sekrēcijas palielināšanu.

Šo hormonālo faktoru kodējošā gēna ekspresija ir pierādīta cilvēkiem un grauzējiem gan kuņģī, gan zarnās. Pētījumi ar šo hormonu norāda, ka tas ir atvasināts no 153 aminoskābes "proGIP" prekursora, kura N- un C-galā ir divi signālu peptīdi, kuri tiek sadalīti, lai iegūtu aktīvu peptīdu ar 42 atlikumiem.

Pēc sintezēšanas un fermentatīvas apstrādes GIP eliminācijas pusperiods ir mazāks par 7 minūtēm. Šo peptīdu atpazīst īpašs receptors GIPR, kas atrodas aizkuņģa dziedzera šūnu plazmas membrānā, kuņģī, tievajās zarnās, taukaudos, virsnieru garozā, hipofīzē, sirds, plaušas un citi svarīgi orgāni.

Kad GIP saistās ar receptoriem aizkuņģa dziedzera beta šūnās, tas izraisa cAMP ražošanas palielināšanos, kā arī no ATP atkarīgo kālija kanālu nomākumu, intracelulārā kalcija palielināšanos un, visbeidzot, organisma eksocitozi. insulīna uzglabāšanas granulas.

Turklāt šis peptīds var stimulēt gēnu transkripciju un insulīna biosintēzi, kā arī citus aizkuņģa dziedzera beta šūnu komponentus, lai "saskaitītu" glikozi. Kaut arī GIP darbojas galvenokārt kā hormons inkretīns, tas veic citas funkcijas arī citos audos, piemēram, centrālajā nervu sistēmā, kaulos.

GLP-1: glikagonam līdzīgais 1. peptīds

Šis peptīds tiek ražots no gēna, kas kodē "proglukagonu", tāpēc tas ir peptīds, kuram ir gandrīz 50% identitātes ar glikagona secību, un tāpēc to sauc par "glikagonam līdzīgu" peptīdu.

GLP-1, posttranslācijas proteolītiskais produkts, ir specifisks audiem, un to ražo zarnu L šūnas, reaģējot uz uzturu. Tāpat kā GIP, šim inkretīnam ir spēja palielināt glikozes stimulētu insulīna sekrēciju.

Gēnu ekspresija un apstrāde

Šis peptīds ir kodēts vienā no proglukagona gēna eksoniem, kas ir izteikts aizkuņģa dziedzera alfa šūnās, zarnu L šūnās (distālajā ileumā), kā arī smadzeņu stumbra un hipotalāma neironos.

Aizkuņģa dziedzerī šī gēna ekspresiju stimulē tukšā dūšā un hipoglikēmija (zema glikozes koncentrācija asinīs), un to kavē insulīns. Zarnu šūnās proglukagona gēna ekspresiju aktivizē, palielinoties cAMP līmenim un uzņemot pārtiku.

Produkts, kas rodas šī gēna ekspresijas rezultātā, tiek translatīvi apstrādāts enteroendokrīnajās L šūnās (tievā zarnā), kā rezultātā tiek atbrīvots ne tikai glikagonam līdzīgais 1. peptīds, bet arī citi nedaudz nezināmi faktori, piemēram, glicentīns, oksiintomodulīns. , glikagonam līdzīgais peptīds 2 utt.

Ražošana un darbība

Pārtikas produktu, īpaši tādu, kas bagāti ar taukiem un ogļhidrātiem, uzņemšana stimulē GLP-1 peptīda sekrēciju no zarnu enteroendokrīnajām L šūnām (var notikt arī nervu stimulācija vai stimulācija, ko mediē daudzi citi faktori).

Dažas GLP-1 peptīda funkcijas papildus tam, ka tas darbojas kā hormona inkretīns (Avots: BQUB13-Cbadia, izmantojot Wikimedia Commons)

Cilvēkiem un grauzējiem šis peptīds izdalās asinsritē divās fāzēs: 10–15 minūtes pēc norīšanas un 30–60 minūtes pēc tam. Šī hormona aktīvais dzīves līmenis asinīs ir mazāks par 2 minūtēm, jo ​​fermentu dipeptidilpeptidāze-4 (DPP-4) to ātri proteolītiski inaktivē.

GLP-1 saistās ar īpašu membrānas receptoru (GLP-1R), kas atrodas uz dažādām ķermeņa šūnām, ieskaitot dažas aizkuņģa dziedzera endokrīnās šūnas, kur tas stimulē no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju.

Kā?

GLP-1 saistīšanās ar tā receptoru aizkuņģa dziedzera beta šūnās aktivizē cAMP ražošanu, ko šajās šūnās veic adenilāta ciklāze. Pastāv tieša ATP atkarīgo kālija kanālu nomākšana, kas depolarizē šūnu membrānu.

Pēc tam palielinās intracelulārā kalcija līmenis, kas rodas no GLP-1 atkarīgā ārpusšūnu kalcija pieplūduma caur spriegumu atkarīgos kalcija kanālos, neselektīvu katjonu kanālu aktivizēšanas un kalcija rezervju mobilizācijas rezultātā. starpšūnu.

Tas arī palielina ATP mitohondriju sintēzi, kas veicina depolarizāciju. Vēlāk tiek slēgti kālija kanāli, kas saistīti ar spriegumu, novēršot beta šūnu repolarizāciju un, visbeidzot, insulīna uzglabāšanas granulu eksocitozi.

Kuņģa-zarnu trakta sistēmā GLP-1 saistībai ar tā receptoriem ir inhibējoša iedarbība uz kuņģa skābes sekrēciju un kuņģa iztukšošanos, kas mazina glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs, kas saistīta ar ēdiena uzņemšanu.

Atsauces

1. Baggio, LL, un Drucker, DJ (2007). Inkretinu bioloģija: GLP-1 un GIP. Gastroenteroloģija, 132 (6), 2131–2157.
2. Diakons, CF un Ahrēns, B. (2011). Inkretinu fizioloģija veselībā un slimībās. Diabēta pētījumu pārskats: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossmans, S. (2009). Diferencējoša terapijas terapija, pamatojoties uz struktūras aktivitāti un metabolismu: koncentrējieties uz liraglutīdu. Farmakoterapija: Cilvēka farmakoloģijas un zāļu terapijas žurnāls, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Inkretinu loma glikozes homeostāzē un diabēta ārstēšanā. Farmakoloģiskie pārskati, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Palielinātie hormoni: to loma veselībā un slimībās. Diabēts, aptaukošanās un metabolisms, 20, 5–21.
6. Rehfelds, JF (2018). Inkretinta jēdziena izcelsme un izpratne. Endokrinoloģijas robežas, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Inkretini, insulīna sekrēcija un 2. tipa cukura diabēts. Diabetologia, 47 (3), 357-366