STEROĪDU HORMONI: UZBŪVE, SINTĒZE, DARBĪBAS MEHĀNISMS - BIOLOĢIJA - 2025

The steroīdo hormonu ir vielas, ko ražo endokrīno dziedzeru un tiek novadīti tieši asinsrites plūsmā, kas noved pie audiem, kur izdarītu to fizioloģiskās efektus. Tās vispārīgais nosaukums cēlies no fakta, ka tās pamatstruktūrā ir steroīds kodols.

Holesterīns ir viela, no kuras sintezē visus steroīdos hormonus, kas tiek sagrupēti progestagēnos (piemēram, progesteronā), estrogēnos (estrons), androgēnos (testosteronā), glikokortikoīdos (kortizolā), mineralokortikoīdi (aldosterons) un D vitamīns

Steroīdā hormona (kortizola) struktūras salīdzinājums ar tādas pašas ķīmiskās dabas molekulu (D3 vitamīns) (Avots: Sākotnējais augšupielādētājs bija Palladius angļu Vikipēdijā. Via Wikimedia Commons)

Lai arī dažādiem steroīdu hormoniem starp tiem ir molekulāras atšķirības, kas tieši piešķir tām atšķirīgās funkcionālās īpašības, var teikt, ka tiem ir pamata struktūra, kas viņiem ir kopīga un ko pārstāv 17 oglekļa atomu ciklopentānaperhidrofenantrene.

Steroīdu struktūra

Steroīdi ir ļoti dažāda rakstura organiski savienojumi, kuriem ir kopīgs raksturs, ko varētu uzskatīt par sākotnējo kodolu, kas sastāv no trīs gredzenu, kas sastāv no sešiem oglekļa atomiem (cikloheksāniem) un viena no pieciem oglekļa atomiem (ciklopentāna), saplūšanas.

Šī struktūra ir pazīstama arī kā "ciklopentānaperhidrofenantrens". Tā kā gredzeni ir savstarpēji saistīti, kopējais oglekļa atomu skaits, kas tos veido, ir 17; tomēr lielākajā daļā dabisko steroīdu ir metilgrupas pie oglekļa 13 un 10, kas attiecīgi apzīmē oglekli 18 un 19.

Ciklopentānaperhidrofenantrena četru gredzenu policikliskās struktūras shēma (Avots: NEUROtiker caur Wikimedia Commons)

Daudziem no dabiskajiem steroīdiem savienojumiem ir arī viena vai vairākas grupas ar spirta funkciju gredzena struktūrā, tāpēc tos sauc par sterīniem. Starp tiem ir holesterīns, kuram ir spirta funkcija pie oglekļa 3 un sānu ogļūdeņraža ķēde, kurā ir 8 oglekļa atomi, kas piestiprināti pie 17 oglekļa; atomi, kas numurēti no 20 līdz 27.

Steroīda struktūra. Attēls pārveidots no MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Papildus šiem 17 oglekļiem steroīdu hormonu struktūrā var būt vēl 1, 2 vai 4 šie atomi, tāpēc tiek atzīti trīs steroīdu veidi, proti: C21, C19 un C18.

C21

C21, tāpat kā progesterons un virsnieru kortikosteroīdi (glikokortikoīdi un mineralokortikoīdi), ir iegūti no “rasedāna”. Tajā ir 21 oglekļa atoms, jo pamatgredzena 17 ir pievienotas divas no ogļūdeņražu 13 un 10 metilgrupām un divi sānu ķēdes oglekļi, kas piestiprināti pie C17, kas sākotnēji holesterīnā bija 8 oglekļi .

C19

C19 atbilst dzimumhormoniem ar androgēnu aktivitāti un tiek iegūti no “androstane” (19 oglekļa atomiem), kas ir tā struktūra, kas saglabājas, ja rasedāns zaudē divus C17 sānu ķēdes oglekļus, kurus aizstāj ar hidroksilgrupu vai ketonu grupa.

C18

C18 steroīdi ir sieviešu dzimuma hormoni vai estrogēni, kas tiek sintezēti galvenokārt sieviešu dzimumdziedzeros un kuru izcilā īpašība attiecībā uz pārējiem diviem steroīdu veidiem ir metilsastāva klātbūtne, kas pēdējos ir piestiprināts pie oglekļa 10. pozīcijā.

Holesterīna sintēzes laikā rodas fermentatīvas modifikācijas, kas maina oglekļa atomu skaitu un veicina struktūras īpašo oglekļa atomu dehidrogenēšanu un hidroksilēšanu.

Sintēze

Šūnas, kas ražo steroīdos hormonus, galvenokārt atrodas virsnieru garozā, kur tiek ražoti glikokortikoīdi, piemēram, kortizols, mineralokortikoīdi, piemēram, aldosterons, un vīriešu dzimumhormoni, piemēram, dehidroepiandrosterons un androstenedions.

Vīriešu dzimumdziedzeri ir atbildīgi par androgēnu ražošanu, kas satur jau minētos hormonus un testosteronu, savukārt olnīcu folikuli, kas sasniedz nobriešanu, rada progesteronu un estrogēnus.

Visu steroīdu hormonu sintēze sākas no holesterīna. Šo molekulu var sintezēt šūnas, kas ražo steroīdus hormonus, bet lielākoties šīs šūnas to iegūst no zema blīvuma lipoproteīniem (ZBL), kas atrodas cirkulējošā plazmā.

Virsnieru hormonu sintēze (Avots: Endokrīnās sistēmas ārsts, izmantojot Wikimedia Commons)

- Sintēze virsnieru garozas līmenī

Virsnieru garozā tiek izdalīti trīs slāņi, kas no ārpuses pazīstami attiecīgi kā glomerulārā, fascikulārā un retikulārā zona.

Glomerulos galvenokārt tiek sintezēti mineralokortikoīdi (aldosterons), fascikulārajos glikokortikoīdos, piemēram, kortikosteronā un kortizolā, un retikulārajos androgēnos, piemēram, dehidroepiandrosteronā un androstenedionā.

Glikokortikoīdu sintēze

Pirmais sintēzes solis notiek mitohondrijos, un tas sastāv no enzīma, ko sauc par holesterīna desmolāzi, darbības, kas pieder citohroma P450 sugai un ir arī pazīstams kā "P450scc" vai "CYP11A1", kas veicina 6 ar C17 piestiprinātās sānu ķēdes oglekļa atomi.

Ar desmolāzes iedarbību holesterīns (27 oglekļa atomi) tiek pārveidots par rasedenolonu, kas ir savienojums ar 21 oglekļa atomu un ir pirmais no C21 tipa steroīdiem.

Pregnenolons pāriet uz gludo endoplazmatisko retikulumu, kur, pateicoties fermenta 3β-hidroksisteroīdu dehidrogenāzes iedarbībai, tas tiek dehidrogenēts 3 oglekļa spirta grupas hidroksilgrupā un kļūst par progesteronu.

Darbībā ar 21β-hidroksilāzi, ko sauc arī par “P450C21” vai “CYP21A2”, progesterons tiek hidroksilēts pie oglekļa 21 un tiek pārveidots par 11-deoksikortikosteronu, kas atgriežas mitohondrijās un pie kura nonāk ferments 11β-hidroksilāze (“ P450C11 "vai" CYP11B1 ") pārvēršas par kortikosteronu.

Vēl viena sintēzes līnija fascikulārajā zonā, kas beidzas nevis ar kortikosteronu, bet kortizolu, notiek tad, kad rasedenolonu vai progesteronu 17. pozīcijā hidroksilē ar 17α-hidroksilāzi ("P450C17" vai "CYP17") un pārvērš par 17-hidroksipregnolons vai 17-hidroksiprogesterons.

Tas pats ferments, kas jau tika minēts, 3β-hidroksisteroīdu dehidrogenāze, kas pārveido rasedenolonu par progesteronu, arī pārvērš 17-hidroksipregnolonu par 17-hidroksiprogesteronu.

Pēdējo pārnēsā secīgi divi pēdējie ceļa fermenti, kas ražo kortikosteronu (21β-hidroksilāzi un 11β-hidroksilāzi) attiecīgi deoksikortizolā un kortizolā.

Glikokortikoīdu darbības

Galvenie glikokortikoīdi, kas tiek ražoti virsnieru garozas zona fasciklā, ir kortikosterons un kortizols. Abas vielas, bet jo īpaši kortizols, demonstrē plašu darbību spektru, kas ietekmē metabolismu, asinis, aizsardzību un brūču sadzīšanu, kaulu mineralizāciju, gremošanas traktu, asinsrites sistēmu un plaušas.

Attiecībā uz metabolismu kortizols stimulē lipolīzi un taukskābju izdalīšanos, ko var izmantot aknās ketonu ķermeņu un zema blīvuma olbaltumvielu (ZBL) veidošanai; samazina glikozes uzņemšanu un lipoģenēzi taukaudos un glikozes uzņemšanu un izmantošanu muskuļos.

Tas arī veicina olbaltumvielu katabolismu perifērijā: saistaudu, muskuļu un kaulu matricā, tādējādi atbrīvojot aminoskābes, kuras var izmantot aknās plazmas olbaltumvielu sintēzei un glikoneoģenēzei. Tas papildus stimulē glikozes uzsūkšanos zarnās, palielinot SGLT1 transportētāju produkciju.

Paātrināta glikozes uzsūkšanās zarnās, palielināta aknu produkcija un samazināta šī ogļhidrāta izmantošana muskuļos un taukaudos veicina paaugstinātu glikozes līmeni plazmā.

Attiecībā uz asinīm kortizols veicina asinsreces procesu, stimulē neitrofilo granulocītu veidošanos un kavē eozinofilu, bazofilu, monocītu un T limfocītu veidošanos, kā arī kavē iekaisuma mediatoru, tādu kā prostaglandīni, interleikīni, limfokīni, histamīns, izdalīšanos. un serotonīns.

Kopumā var teikt, ka glikokortikoīdi traucē imūno reakciju, tāpēc tos var izmantot terapeitiski gadījumos, kad šī reakcija ir pārspīlēta vai nepiemērota, piemēram, autoimūno slimību gadījumā vai orgānu transplantācijas gadījumā, lai mazinātu noraidīšana.

- Androgēnu sintēze

Androgēnu sintēze virsnieru garozas līmenī notiek galvenokārt retikulārās zonas līmenī un no 17-hidroksipregnolona un 17-hidroksiprogesterona.

Tam pašam 17α-hidroksilāzes fermentam, kas ražo abas tikko pieminētās vielas, ir arī 17,20 lāzes aktivitāte, kas noņem divus C17 sānu ķēdes oglekļus un aizvieto tos ar keto grupu (= O).

Šī pēdējā darbība samazina oglekļa atomu skaitu par diviem un rada C19 tipa steroīdus. Ja darbība notiek uz 17-hidroksipregnenolonu, rezultāts ir dehidroepiandrosterons; Ja, tieši pretēji, ietekmētā viela ir hidroksiprogesterons, tad produkts būs androstenedions.

Abi savienojumi ir daļa no tā sauktajiem 17-ketosteroīdiem, jo ​​tiem ir ketonu grupa pie 17. oglekļa.

3β-hidroksisteroīdu dehidrogenāze arī pārveido dehidroepiandrosteronu par androstenedionu, bet visizplatītākais ir tas, ka bijušais tiek pārveidots par dehidroepiandrosterona sulfātu ar sulfokināzes palīdzību, kas atrodas gandrīz tikai retikulārajā zonā.

Mineralokortikoīdu (Aldosterona) sintēze

Zona glomerularis trūkst enzīma 17α-hidroksilāzes, un tas nevar sintezēt kortizola un dzimumhormonu 17-hidroksisteroīdu prekursorus. Tam arī nav 11β-hidroksilāzes, bet tam ir ferments, ko sauc par aldosterona sintetāzi, kas var secīgi ražot kortikosteronu, 18-hidroksikortikosteronu un mineralokortikoīdu aldosteronu.

Mineralokortikoīdu darbības

Vissvarīgākais mineralokortikoīds ir aldosterons, kas sintezēts virsnieru garozas zonās glomerularis, bet glikokortikoīdiem ir arī mineralokortikoīdu aktivitāte.

Aldosterona mineralokortikoīdā darbība attīstās distālā nefrona cauruļveida epitēlija līmenī, kur tā veicina nātrija (Na +) reabsorbciju un kālija (K +) sekrēciju, tādējādi veicinot šo jonu līmeņa saglabāšanos ķermeņa šķidrumi.

- Vīriešu dzimuma steroīdu sintēze sēkliniekos

Sēklinieku androgēnu sintēze notiek Leidža šūnu līmenī. Testosterons ir galvenais androgēnu hormons, ko ražo sēkliniekos. Tās sintēze ietver sākotnēju androstenediona ražošanu, kā iepriekš aprakstīts androgēnu sintēzei virsnieru garozas līmenī.

Androstenedions tiek pārveidots par testosteronu, pateicoties fermenta 17β-hidroksisteroīdu dehidrogenāzes darbībai, kas aizvieto ketona grupu uz 17. oglekļa ar hidroksilgrupu (OH).

Dažos audos, kas kalpo par testosterona mērķi, tas tiek samazināts par 5α-reduktāzi līdz dihidrotestosteronam ar lielāku androgēnu spēku.

- Sieviešu dzimuma steroīdu olnīcu sintēze

Šī sintēze notiek cikliski, pavada izmaiņas, kas notiek sievietes seksuālā cikla laikā. Sintēze notiek folikulā, kura nogatavojas katra cikla laikā, lai atbrīvotu olšūnu un pēc tam iegūtu atbilstošo dzeltenu ķermeni.

Estrogēni tiek sintezēti nobrieduša folikula granulu šūnās. Nobriedušam folikulam theca ir šūnas, kas ražo androgēnus, piemēram, androstenedionu un testosteronu.

Šie hormoni izkliedējas kaimiņu granulozes šūnās, kurās ir aromatāzes enzīms, kas tos pārvērš par estronu (E1) un 17β-estradiolu (E2). No abiem sintezē estriolu.

Seksa steroīdu darbības

Androgēnu un estrogēnu galvenā funkcija ir attiecīgi vīriešu un sieviešu seksuālo īpašību attīstība. Androgēniem ir anaboliska iedarbība, veicinot strukturālo olbaltumvielu sintēzi, savukārt estrogēni veicina pārkaulošanās procesu.

Sieviešu seksuālā cikla laikā izdalītie estrogēni un progesterons ir paredzēti, lai sievietes ķermeni sagatavotu iespējamai grūtniecībai, kas rodas no olšūnas, kas izdalās ovulācijas laikā, apaugļošanas.

Darbības mehānisms

Ja jums ir jāatsvaidzina atmiņa par hormonu darbības mehānismu, pirms tālāk lasīšanas ieteicams noskatīties šo video.

Steroīdu hormonu darbības mehānisms ir diezgan līdzīgs visos no tiem. Lipofīlu savienojumu gadījumā tie bez grūtībām izšķīst lipīdu membrānā un iekļūst mērķa šūnu citoplazmā, kurām ir specifiski hormona citoplazmatiski receptori, uz kuriem tiem jāreaģē.

Kad ir izveidojies hormonu-receptoru komplekss, tas šķērso kodolenerģijas membrānu un transkripcijas faktora veidā genomā saistās ar hormona reakcijas elementu (HRE) vai primārās reakcijas gēnu, kas savukārt tā vietā tā var regulēt citus tā saucamos sekundārās reakcijas gēnus.

Gala rezultāts ir transkripcijas veicināšana un kurjeru RNS, kas tiek tulkoti neapstrādātā endoplazmatiskā retikuluma ribosomās, sintēze, kas galu galā sintezē hormona ierosinātās olbaltumvielas.

Aldosterons kā piemērs

Aldosterona molekula

Aldosterona darbība galvenokārt tiek veikta distālās caurules pēdējās daļas līmenī un savākšanas kanālos, kur hormons veicina Na + reabsorbciju un K + sekrēciju.

Galveno cauruļveida šūnu luminālajā membrānā šajā reģionā ir epitēlija Na + kanāli un “ROMK” tipa K + kanāli (renāls ārējais medulārā kālija kanāls).

Bazolaterālajā membrānā ir Na + / K + ATPāzes sūkņi, kas nepārtraukti ievelk Na + no šūnas bazolaterālajā intersticiālajā telpā un ievada K + šūnā. Šī aktivitāte uztur Na + intracelulāro koncentrāciju ļoti zemu un veicina šī jonu koncentrācijas gradienta izveidošanos starp kanāliņu un kanālu.

Šis gradients ļauj Na + virzīties uz šūnu caur epitēlija kanālu, un, tā kā Na + iziet atsevišķi, par katru jonu, kas pārvietojas, paliek nekompensēts negatīvs lādiņš, kas cauruļvada lūmenu padara negatīvu attiecībā pret intersticiju. Tas ir, ar negatīvu gaismu tiek radīta transepiteliāla potenciāla atšķirība.

Šis gaismas negatīvisms veicina K + izeju, kas, pateicoties tā augstākajai koncentrācijai šūnā, un gaismas negatīvie izdalās kanāliņu kanālā, lai to beidzot varētu izdalīt. Tieši šo Na + reabsorbciju un K + sekrēcijas aktivitāti regulē aldosterona darbība.

Aldosterons, kas atrodas asinīs un tiek atbrīvots no zona glomerularis, reaģējot uz angiotenzīna II darbību vai hiperkaliēmiju, iekļūst galvenajās šūnās un saistās ar tā intracitoplazmatisko receptoru.

Šis komplekss sasniedz kodolu un veicina tādu gēnu transkripciju, kuru ekspresija galu galā palielinās Na + / K + pumpju, epitēlija Na + kanālu un ROMK K + kanālu, kā arī citu olbaltumvielu sintēzi un aktivitāti. Reakcija, kuras globālais efekts būs Na + aizture organismā un K + izdalīšanās urīnā palielināšanās.

Atsauces

1. Ganong WF: Virsnieru medulla un virsnieru garozas 25. izdevums. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, JE zāle: Adrenokortikālie hormoni, Medicīnas fizioloģijas mācību grāmatā, 13. izdevums, AC Guyton, JE Hall (red.). Filadelfija, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormons, Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. izdevums, RF Schmidt et al (red.). Heidelberga, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrīnu sistēma, In: Physiologie, 6. izdevums; R Klinke et al (red.). Štutgarte, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H un Strang KT: Sieviešu reproduktīvā fizioloģija, Vandera cilvēka fizioloģijā: ķermeņa darbības mehānismi, 13. izdevums; EP Widmaier et al (red.). Ņujorka, Makgreivs-Hils, 2014. gads.