HEPARĀNA SULFĀTS: FUNKCIJAS, SINTĒZE, SAISTĪBA AR SLIMĪBĀM - BIOLOĢIJA - 2025

Heparan sulfāts ir ārpusšūnas matrica, proteoglikānu. Turklāt tas pastāv uz dažādu šūnu virsmas, ieskaitot ādas fibroblastus un aortas sienu. Heparāna sulfātu var atrast brīvā formā vai izveidojot dažādus heparāna sulfāta proteoglikānus (HSPG).

Starp zināmajiem HSPG ir tādi, kas ietilpst šūnu membrānās (syndecanes), tie, kas ir noenkuroti ar šūnu membrānu (glypicans), un tie, kas veido ārpusšūnu matricu (perlekāns, agrīns un XVIII kolagēns).

Heparāna sulfāta ķīmiskā struktūra: Avots: Rolands Matterns

Heparāna sulfāts, tāpat kā heparīns, ir daļa no glikozaminoglikānu ģimenes. Faktiski tie ir strukturāli ļoti līdzīgi, taču nelielas atšķirības liek tām veikt dažādas funkcijas.

Tas sastāv no bagātīgām D-glikuronskābes vienībām ar N-acetilglikozamīna apakšvienībām atkārtoti un pārmaiņus. Tas satur arī D-glikozamīna atlikumus, kas var būt sulfāti vai acetilēti.

Heparāna sulfāts spēj ļoti specifiski saistīties ar noteiktiem proteīniem, un tos angliski sauc par HSBP (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP ir neviendabīgs olbaltumvielu komplekts, katrs no tiem ir saistīts ar dažādiem fizioloģiskiem procesiem, piemēram: imūnsistēmu, ārpusšūnu matricas strukturālajiem olbaltumvielām, šūnu savienošanu, morfoģenēzi, lipīdu metabolismu vai šūnu atjaunošanos.

Šajā ziņā var minēt dažas struktūras, kas saistās ar heparāna sulfātu: citokīni, ķemokīni, koagulācijas faktori, augšanas faktori, komplementa olbaltumvielas, kolagēna šķiedras, vitronektīns, fibronektīns, transmembranālie receptori (TLR4) vai olbaltumvielas šūnu adhēzija, cita starpā.

Iespējas

Heparāna sulfāts ārpusšūnu matricā spēj mijiedarboties ar dažādām molekulām, piemēram, pašas matricas olbaltumvielām un augšanas faktoriem.

Heparāna sulfāts darbojas kā 1) brīvs 2) vai piestiprināts pie HSBP ārpusšūnu matricā vai uz šūnu membrānu virsmas, atkarībā no apstākļiem un vajadzībām.

Brīvi darbojoties, tas sadalās šķīstošā formā. Heparāna sulfāts ir noderīgs iekaisuma procesā vai audu bojājumu procesos, tāpēc, ka tas veicina audu atjaunošanos fizioloģiskos apstākļos.

Dendritisko šūnu līmenī tas spēj saistīt un aktivizēt TLR4 receptorus. Tas liek dendritiskajai šūnai nobriest un veikt savas funkcijas kā antigēnu prezentējošai šūnai.

Sirds fibroblastiem ir arī šie receptori, un šajā līmenī to aktivizācija veicina interleikīna -1ß (IL1-ß) palielināšanos un ICAM-1 un VCAM-1 receptoru ekspresiju. Tas liecina, ka tas aktīvi piedalās sirds audu labošanā.

No otras puses, heparāna sulfāts aizsargā asinsvadu endotēlija integritāti. Starp visredzamākajām darbībām šajā līmenī ir: tas regulē lipīdu daudzumu endotēlijā, saglabā augšanas faktorus un piedalās enzīma superoksīda dismutāzes saistīšanā ar endotēliju (antioksidanta darbība).

Visas šīs funkcijas novērš olbaltumvielu ekstravazāciju ekstravaskulārajā telpā.

Sintēze

Heparāna sulfātu sintezē lielākā daļa šūnu, īpaši fibroblasti.

Tomēr tiek uzskatīts, ka asinsvadu sienas endotēlija šūnām ir galvenā loma koagulācijas un trombotisko procesu regulēšanā.

Ir redzams, ka daudzas no tā darbībām ir saistītas ar trombocītu agregācijas kavēšanu un trombu aktivizēšanu un izšķīšanu, aktivējot plazminogēnu.

Tāpēc tiek uzskatīts, ka šīs šūnas sintezē vismaz 5 heparāna sulfāta veidus, un daži no tiem saistās ar noteiktiem asinsreces faktoriem. Starp heparāna sulfāta sintēzē iesaistītajiem fermentiem ir glikoziltransferāzes, sulfotransferāzes un epimerāze.

Heparāna sulfāts un vēzis

Gan heparāna sulfāts, gan heparāna sulfāta proteoglikāni (HSPG) ir iesaistīti dažādos mehānismos, kas veicina dažas onkogēnas patoloģijas.

Turklāt ir redzams, ka HSPG pārmērīga ekspresija ir cita starpā krūts, aizkuņģa dziedzera vai resnās zarnas vēža šūnās.

Starp iesaistītajiem faktoriem ir traucējumi heparāna sulfāta un HSGP biosintēzē, abu molekulu struktūras izmaiņas, iejaukšanās apoptozes regulēšanā, imūnsistēmas izvairīšanās stimulēšana, paaugstināta heparāņu sintēze.

Biosintēzes traucējumi un struktūras izmaiņas

Tiek uzskatīts, ka heparāna sulfāta biosintēzes traucējumi vai HSPG struktūras izmaiņas var ietekmēt noteikta veida jaunveidojumu un cietu audzēju attīstību un progresēšanu.

Viens no onkogēnās indukcijas mehānismiem ir fibroblastu augšanas faktora receptoru pārmērīga stimulēšana ar modificētu HSPG; tādējādi palielinot vēža šūnu mitotiskās spējas un DNS sintēzi (audzēja angioģenēze).

Tāpat tas darbojas ar trombocītu atvasinātu augšanas faktora receptoru stimulēšanu ar līdzīgām sekām.

Apoptozes regulēšana

Tika atklāts, ka heparāna sulfātam un HSPG ir arī kritiska loma šūnu apoptozes regulēšanā, kā arī šūnu novecošanās (novecošanās) procesā.

Izvairīšanās no imūnsistēmas

Vēl viens iesaistītais mehānisms ir spēja nomākt šūnu reakciju, sekmējot audzēja progresēšanu imūnsistēmas izvairīšanās dēļ.

Turklāt heparāna sulfāta proteoglikāni var kalpot par vēža klātbūtnes biomarķieriem, un tos savukārt var izmantot kā mērķi imūnterapijai ar īpašām antivielām vai citām zālēm.

Tie ietekmē arī iedzimto imunitāti, jo ir zināms, ka NK šūnas tiek aktivizētas pret vēža šūnām, kad tās saistās ar HSGP, pateicoties ligamenta atpazīšanai ar dabiskā citotoksiskā receptora (NCR) palīdzību.

Tomēr vēža šūnas veicina heparanāzes enzīmu palielināšanos, kā rezultātā samazinās NK slepkavas šūnu receptoru mijiedarbība ar HSGP (NCR-HSPG).

Palielināta šūnu diferenciācija

Visbeidzot, heparāna sulfāta un modificētās HSPG struktūras ir saistītas ar šūnu diferenciācijas stāvokli. Ir zināms, ka šūnas, kas pārmērīgi ekspresē modificētās heparāna sulfāta molekulas, samazina spēju diferencēt un palielina spēju vairoties.

Heparāna sulfāta sadalīšanās

Palielināta noteiktu enzīmu, piemēram, heparāņu, metalloproteināžu, sintēze, kā arī reaktīvo skābekļa sugu un leikocītu darbība darbojas, noārdot gan heparāna sulfātu, gan HSPG.

Palielināts heparāns iznīcina endotēlija integritāti un palielina vēža metastāžu iespējamību.

Vīrusa receptors

Tiek uzskatīts, ka heparāna sulfāta peptidoglikāns var būt iesaistīts HPV vīrusa saistīšanā ar šūnas virsmu. Tomēr par to joprojām ir daudz strīdu.

Herpesvīrusa gadījumā attēls ir daudz skaidrāks. Herpesvīrusā ir virsmas proteīni, ko sauc par VP7 un VP8, kas saistās ar heparāna sulfāta atlikumiem uz šūnu virsmas. Pēc tam notiek saplūšana.

No otras puses, tropu drudža infekcijas gadījumā vīrusa saistīšanos ar šūnu veicina negatīvie lādiņi, kas piemīt heparāna sulfātam, kas piesaista vīrusu.

To izmanto kā kodoreceptoru, atvieglojot vīrusa tuvināšanos šūnas virsmai, lai vēlāk saistītos ar receptoru, kas ļauj vīrusam iekļūt šūnā (endocitoze).

Līdzīgs mehānisms rodas respiratorā sincitiālā vīrusa gadījumā, jo vīrusa virsmas G proteīns saistās ar heparāna sulfātu un pēc tam saistās ar kemokīna receptoru (CX3CR1). Šādi vīruss izdodas iekļūt saimniekorganisma šūnā.

Heparāna sulfāts un tā saistība ar Alcheimera un Parkinsona slimību

Pētot šīs slimības, pētnieki ir atklājuši, ka notiek intracelulāra Tau olbaltumvielu šķiedru sadalīšanās vai izmaiņas, kad tās saistās ar heparāna sulfāta peptidoglikāniem.

Šķiet, ka šis mehānisms ir līdzīgs prionu radītajam noārdīšanās procesam. Tas izraisa neirodeģeneratīvus traucējumus, ko sauc par tauopātijām un sinukleopātijām, piemēram, Alcheimera, Pika slimību, Parkinsona vai Hantingtona slimību.

Atsauces

1. Heparāna sulfāts. Wikipedia, bezmaksas enciklopēdija. 2019. gada 8. aprīlis, 14:35 UTC. 2019. gada 5. augusts, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparāna sulfāta un heparāna sulfāta proteoglikāni vēža ierosināšanā un progresēšanā. Priekšējais endokrinols (Lozanna). 2018. gads; 9: 483. Pieejams no: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparāna sulfāti: struktūras pētījumi un ķīmiskās modifikācijas. 1992. Promocijas darbs tika iesniegts, lai iegūtu Buenosairesas Universitātes ķīmijas zinātņu doktora grādu. Pieejams: digitālā bibliotēka.
4. Garsija F. Imunobioloģijas pamati. 1997. Pirmais izdevums. Meksikas Nacionālā autonomā universitāte. Pieejams vietnē books.google.co.ve
5. "Taupatija." Wikipedia, bezmaksas enciklopēdija. 2018. gada 7. novembris, 09:37 UTC. 2019. gada 9. augusts, 14:45 lv.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Denges vīruss: struktūra un vīrusu cikls. Inficēt. 2011; 15 (1): 33–43. Pieejams vietnē: scielo.org
7. Garsija A, Tirado R, Ambrosio J. Vai cilvēka elpošanas sistēmas sintētiskā vīrusa patoģenēze ir riska faktors bērnu astmas attīstībai? UNAM Medicīnas fakultātes žurnāls. 2018. gads; 61 (3): 17-30. Pieejams vietnē: medigraphic.com