KANAVĀNA SLIMĪBA: SIMPTOMI, CĒLOŅI, ĀRSTĒŠANA - NEIROPSIHOLOĢIJA - 2025

Kanavana slimība ir reta ģenētiska slimība, kas rodas tāpēc, ka nervu šūnas smadzenēs ir bojātas un nevar sazināties ar viena otru . Šī slimība ir sastopama jebkurā sabiedrībā un etniskajā grupā, lai gan tā ir daudz biežāka Aškenažu ebreju populācijā un viņu pēcnācējos, kur tiek skarts 1 no 6400-13,00 cilvēkiem. Izplatība visā pasaulē nav zināma.

Šī slimība ietilpst leikodistrofiju grupā. Šajā kategorijā ietilpst visi ģenētiski traucējumi, kuros bojāts mielīna apvalks, kas ieskauj neironu aksonus, un tāpēc starp neironiem ir slikta komunikācija.

Visizplatītākā un tajā pašā laikā visnopietnākā šīs slimības forma ir jaundzimušie vai zīdaini. Šī Canavan slimības forma ietekmē jaundzimušos bērnus vai viņu pirmos dzīves gadus.

Bērni, kas cieš no šīs slimības, pirmajos dzīves mēnešos nerada nekādas problēmas, bet viņi sāk ziedēt no 3 līdz 5 mēnešiem. Galvenie simptomi ir attīstības deficīta dēļ, kad bērniem ir motoriskas problēmas, kas neļauj viņiem apgriezties, pagriezt galvu vai sēdēt bez jebkāda atbalsta.

Citi bieži sastopami simptomi ir muskuļu vājums (hipotonija), patoloģiska galvas attīstība (makrocefālija) un aizkaitināmība. Mazākā mērā viņiem var būt arī ēšanas problēmas, krampji un miega problēmas.

Vēl viena mazāk izplatīta forma ir Kanavana slimība, kas sākas vidējā bērnībā vai pusaudža vecumā. Bērniem un pusaudžiem ar šo slimību ir problēmas ar valodas attīstību un mehāniskajām prasmēm, taču šīs problēmas bieži ir tik vieglas, ka tās netiek identificētas kā Kanavana slimības simptomi.

Canavan slimību slimojošo cilvēku dzīves ilgums ir ļoti neviendabīgs, un tas ievērojami atšķiras atkarībā no slimības sākuma laika.

Bērni, kas cieš no jaundzimušā vai zīdaiņa formas, parasti dzīvo tikai dažus gadus, lai gan daži sasniedz pusaudža vecumu un ļoti maz līdz pieauguša cilvēka vecumam. Kamēr tiem, kas cieš no nepilngadīgo formas, dzīves ilgums ir normāls.

Simptomi

Ir divas labi diferencētas Kanavana slimības formas: jaundzimušā vai zīdaiņa sākums un sākums vidējā bērnībā vai pusaudža vecumā.

Jaundzimušā vai zīdaiņa sākums

Jaundzimušā vai bērnībā sākusies Kanavāna slimības simptomi ir ļoti smagi, parasti netiek pamanīti līdz 3–50 mēnešu vecumam, un tie ietver makrocefāliju, galvas motoriskās vadības zudumu un attīstības traucējumus. Attīstības deficīts kļūst acīmredzamāks, bērnam pieaugot.

Vissmagākie simptomi ir saistīti ar motoriskām problēmām, jo ​​bērni nespēj sēdēt vai piecelties bez atbalsta, staigāt vai runāt. Kad viņi kļūst vecāki, hipotonija var izraisīt spastiku.

Lai arī viņiem ir visas šīs motoriskās problēmas, viņi var iemācīties sociāli mijiedarboties, smaidīt, norādīt uz objektiem …

Daži bērni cieš arī no redzes atrofijas, kas izraisa redzes problēmas, lai gan viņi joprojām var vizuāli identificēt objektus.

Palielinoties simptomiem, tie pasliktinās, izraisot miega problēmas, krampjus un barošanas grūtības. Bērns kļūst pilnīgi atkarīgs, un viņam ir nepieciešama palīdzība jebkura uzdevuma veikšanā.

Šo bērnu dzīves ilgums ir diezgan īss, vairums mirst dažu gadu laikā, lai gan daži dzīvo līdz pusaudža vai pieauguša cilvēka vecumam.

Vidējā bērnībā vai pusaudža gados

Canavan slimība, kas sākas vidējā bērnībā vai pusaudža gados, ir maigāka nekā iepriekšējā. Simptomi ir dažas verbālās un motoriskās attīstības grūtības.

Lai arī tie parasti ir tik viegli, ka tos nevar identificēt kā Kanavana slimības simptomus, šī slimība parasti tiek diagnosticēta pēc urīna analīzes veikšanas, jo viens no marķieriem ir augsta N-acetil-asparagīnskābes (NAA) koncentrācija , tā akronīms angļu valodā) urīnā.

Cēloņi

Šo slimību izraisa gēna ar nosaukumu ASPA mutācija. Šis gēns kontrolē fermentu aspartoacilāzi, kas ir atbildīga par NAA molekulu sadalīšanos.

ASPA gēna mutācija samazina aspartoacilāzes efektivitāti, tāpēc tā nenoārdīs pietiekami daudz NAA molekulu un būs augsta šīs vielas koncentrācija. Jo agrāk notiek šī mutācija, jo sliktāka ir tās ietekme.

Kaut arī NAA molekulu darbība nav pārāk labi izprotama, šķiet, ka tās ir iesaistītas ūdens molekulu pārvadāšanā caur neironiem un šīs vielas pārpalikums novērš jauna mielīna veidošanos un iznīcina esošo. Tas izraisa to, ka savienojumi starp neironiem nedarbojas pareizi, un smadzenes nespēj normāli attīstīties.

Turklāt šo slimību var mantot autosomāli recesīvi. Tātad, ja katrs pāra loceklis ir ASPA gēna patogēnā varianta nesējs un nolemj piedzimt bērnu, viņi:

• Bērnam ir slimība 25% gadījumu.
• Bērns ir nesējs 50% gadījumu, bet viņam nav problēmu.
• Bērns nav pat 25% nesējs.

Ir ļoti svarīgi, lai indivīdiem, kas pieder pie riska grupas, šajā gadījumā Aškenazi ebreju pēcnācējiem, būtu ģenētiskā analīze, lai pārbaudītu, vai viņiem nav ASPA gēna pirms bērna piedzimšanas.

Ārstēšana

Ārstēšana ir atkarīga no slimības formas un simptomiem, ko katrs indivīds izrāda atsevišķi.

Jaundzimušo vai zīdaiņu Canavan slimības ārstēšana

Kanavana slimību pašlaik nevar izārstēt, tāpēc pieejamās terapijas ir vērstas uz pacienta dzīves kvalitātes uzlabošanu, sniedzot atbalstu, barojot un mitrinot, kā arī novēršot un ārstējot infekcijas.

Bērniem ieteicams saņemt fizioterapeitisko ārstēšanu, lai uzlabotu stāju un motoriku, izvairītos un ārstētu kontraktūras un muskuļu problēmas, piemēram, spiediena čūlas. Viņi var arī piedalīties terapeitiskās un izglītības programmās, lai uzlabotu savas komunikācijas prasmes.

Ārstēšana ar medikamentiem ietver pretepilepsijas zāles (AED), ja bērnam ir krampji, acetazolamīdu ( ^zīmols Diamox ^® ), lai samazinātu intrakraniālo spiedienu, un botulīna toksīna injekcijas (Botox ^® ), lai ārstētu spastiskumu, ja tāda ir.

Ik pēc 6 mēnešiem jāveic atkārtota uzraudzība, lai pārbaudītu, kādā stāvoklī atrodas bērns un kā tas attīstās.

Canavan slimības ārstēšana vidējā bērnībā vai pusaudža gados

Cilvēki, kas cieš no šīs slimības formas, izjūt daudz maigākus simptomus, tāpēc viņiem parasti nepieciešama terapija tikai valodas uzlabošanai vai īpašas izglītības programmas. Viņiem nav nepieciešami nekādi medikamenti.

Ieteicams katru gadu uzraudzīt bērna stāvokli.

Jaunas ārstēšanas terapijas

Citu terapiju efektivitāte pašlaik tiek pētīta gan cilvēkiem, gan dzīvnieku modeļiem.

Cilvēka studijas

- bez vīrusu vektora

Tiek pētīta ģenētiskās transplantācijas efektivitāte bērnu ar Kanavana slimību smadzenēm, izmantojot vīrusu nesēju.

Pirmie rezultāti liecina, ka šāda veida transplantācija ir labi panesama bērniem un izraisa dažas bioķīmiskas, radioloģiskas un metabolisma izmaiņas, taču slimību izārstēt nav lietderīgi, tāpēc testi joprojām tiek veikti (Leone et al 2000, Janson et līdz 2002. gadam).

- vektors VAAV2

Makfejs et al. (2006) veic pētījumu, kurā veselīgais ASPA gēns tiek pārstādīts dažādās bērnu ķermeņa vietās, izmantojot AAV2 kā vektoru. Vienā no pārbaudījumiem, kurā piedalījās 10 brīvprātīgie bērni. Trīs no tiem transplantāts strādāja un neitralizēja viņu antivielas, bet neviens no bērniem neuzlabojās.

- litija citrāts

Litija citrāts var samazināt NAA koncentrācijas līmeni smadzenēs, tāpēc Assadi et al. (2010) nolēma veikt eksperimentu, kurā viņi 60 dienas lietoja litija citrātu 6 cilvēkiem ar Kanavana slimību.

NAA koncentrācijas līmeņi tika atrasti bazālajos ganglijos un frontālās daivas baltajā vielā, kaut arī klīniski uzlabojumi netika atrasti.

- glicerīna triacetāts

Aspartoacilāzes enzīmu trūkums izraisa zemu acetāta līmeni smadzenēs, tāpēc Mahavarao un viņa komanda (2009) nolēma dot glicerīna triacetātu diviem pacientiem ar Canaval slimību, lai paaugstinātu viņu acetāta līmeni un pārbaudītu, vai tas nepalielina arī aspartoacilāzes līmenis.

Pacienti labi panesa šo savienojumu, lai gan klīniski uzlabojumi netika atrasti. Pašlaik viņi veic izmēģinājumus, ievadot lielāku daudzumu glicerīna triacetāta.

Pētījumi ar dzīvniekiem

Viens no veidiem, kā izveidot dzīvnieku modeļus, kas attēlo slimību, ir radīt izsistā dzīvniekus. Šie dzīvnieki, parasti peles, tiek ģenētiski modificēti, lai noņemtu vai mainītu gēnu, kas mainīts slimības gaitā. Šajā gadījumā modificētais gēns ir ASPA gēns.

Dzīvnieku modeļi tiek izmantoti, lai labāk izprastu slimību, izpētītu tās bioloģisko korelāciju un pārbaudītu jauno ārstēšanas metožu efektivitāti.

Matalon et al. (2003) izmantoja nokautas peles, lai pārbaudītu gēnu terapijas efektivitāti ar AAV2 kā vektoru. Viņi atklāja, ka uzlabojumi ir veikti mielīna apvalkos, bet tikai dažās daļās, nevis visās smadzenēs.

Surendran komanda sadarbībā ar Genzyme Corporation (2004) pārbaudīja cilmes šūnu transplantācijas ārstēšanu. Viņi atklāja, ka ir ražoti jauni oligodendrocīti, bet ar to nepietiek, lai atjaunotu visus mielīna apvalkus.

Cita komanda pārbaudīja terapiju, kas sastāvēja no nepareizi funkcionējošu aspartoacacclase enzīmu aizstāšanas ar jauniem, kas tika ievadīti nokauto peļu vēderplēvē.

Īstermiņa rezultāti parādīja, ka fermenti spēja iziet asins-smadzeņu barjeru (sasniedzot mērķi) un spēja ievērojami samazināt NAA līmeni smadzenēs. Lai arī šie rezultāti ir daudzsološi, ir nepieciešams veikt garengriezumu, lai pārbaudītu ilgtermiņa iedarbību (Zano et al., 2011).

Diagnoze

Pirmās pazīmes, kas brīdina ārstus, ka kaut kas nav kārtībā, ir fiziskas, it īpaši hipotonija un makrocefālija.

Parasti, ja šīs pazīmes tiek novērotas, bērnam parasti tiek veikts neirofotografēšanas pētījums, lai pārbaudītu leikodistrofijas pazīmes, piemēram, zemāku baltās vielas blīvumu. Jāatzīmē, ka šis tests ir mazāk efektīvs bērniem ar Kanavana slimību, kas sākas vidējā bērnībā vai pusaudža vecumā.

Kad bērnam ir konstatēta leikodistrofija, tiek veiktas specifiskākas pārbaudes, lai izslēgtu citas slimības:

• Pārbaudiet NAA līmeni, izmantojot:
  • Urīna analīze.
  • Amnija šķidruma analīze (ja bērns vēl nav dzimis).
• Pārbaudiet aspartāta aciklozes enzīmu aktivitāti :
  • Ādas šūnu kultūras, lai pārbaudītu fibroblastu līmeni (lai gan šis tests nav ticams).
  • Šī fermenta līmenis balto asins šūnās un trombocītos.
  • Amniocīti (augļa šūna), ja bērns vēl nav dzimis.

Pēdējais solis, lai apstiprinātu slimību, būtu veikt ģenētisko pētījumu šādi:

1. Tiek pārbaudīts, vai nav sastopami daži no patogēniem ASPA gēna variantiem (pazīstamākie ir p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter un p.Ala305Glu).
2. Ja ir tikai viens no šiem variantiem vai nav neviena, tiek veikta secības analīze.
3. Ja sekvencēšanas analīzē tiek atrasts tikai viens variants vai nav neviena, tiek veikta atkārtošanās un dzēšanas analīze.

Atsauces

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litija citrāts samazina pārmērīgu smadzeņu iekšējo N-acetil-aspartātu Canavan slimības gadījumā. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Jansons C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., un Michals-Matalon, K. (2011). Kanavana slimība. In R. Pagon, M. Adam un H. Ardinger, GeneReviews (lpp. Internet). Sietla: Vašingtonas Universitāte.
4. Nacionālais veselības institūts, NIH. (2016. gada 21. jūnijs). Kanavana slimība. Iegūts no mājas lapas Ģenētika atsauces.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Aspartoacilāzes modifikācija potenciālai izmantošanai enzīmu aizstājterapijā Kanavana slimības ārstēšanai. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.